Studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky INE963 u zdravých účastníků

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakéhokoli posouzení je nutné získat písemný informovaný souhlas.
2. Zdraví účastníci mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až 55 let včetně a v dobrém zdravotním stavu, jak bylo zjištěno na základě předchozí anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, elektrokardiogramu a laboratorních testů při screeningu.

3. Při screeningu a na začátku budou vitální funkce (systolický a diastolický krevní tlak a tepová frekvence) hodnoceny v poloze na zádech Vitální funkce vleže by měly být v následujících rozmezích:

   • orální tělesná teplota mezi 35,0 - 37,5 °C
   • systolický krevní tlak, 90 - 140 mm Hg
   • diastolický krevní tlak, 50 - 90 mm Hg
   • tepová frekvence, 40 - 90 tepů/min. Pokud jsou vitální funkce mimo tyto rozsahy, může vyšetřovatel získat až 2 další měření, takže celkem lze provést až 3 po sobě jdoucí hodnocení. Alespoň poslední čtení musí být v rozsahu uvedeném výše, aby se účastník kvalifikoval.
4. Účastníci musí vážit alespoň 50 kg při screeningu a na začátku studie, aby se mohli zúčastnit studie, a musí mít index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,0 – 32,0 kg/m2. BMI = Tělesná hmotnost (kg) / [Výška (m)]2
5. Schopnost dobře komunikovat se zkoušejícím, porozumět požadavkům studie a vyhovět jim.

Kritéria vyloučení

1. Anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli studovanou léčbu nebo pomocnou látku nebo na léky podobných chemických tříd
2. Závažné onemocnění, které neustoupilo do dvou (2) týdnů před počáteční dávkou.
3. Nedávná (během posledních tří let screeningu) a/nebo opakující se anamnéza autonomní dysfunkce (např. opakující se epizody mdloby, palpitace atd.).
4. Nedávné (během posledních tří let screeningu) a/nebo opakující se anamnéza akutního nebo chronického bronchospastického onemocnění (včetně astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci, léčených nebo neléčených).
5. Známá anamnéza nebo současné klinicky významné arytmie.
6. Známá rodinná anamnéza nebo známá přítomnost syndromu dlouhého QT intervalu.

7. Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG nebo kterékoli z následujících abnormalit EKG při screeningu a/nebo výchozí hodnotě:

   • PR > 220 ms
   • QRS komplex > 120 msec
   • RR >1,5 sekundy
   • QTcF > 450 ms (muži)
   • QTcF > 460 ms (ženy)
8. Imunodeficitní onemocnění v anamnéze, včetně pozitivního výsledku HIV testu.
9. Chronická infekce hepatitidou B (HBV) nebo hepatitidou C (HCV). Pozitivní test na povrchový antigen HBV (HBsAg) vylučuje účastníka. Účastníci s pozitivním testem na HCV protilátky by si měli nechat změřit hladiny HCV RNA. Účastníci s pozitivní (detekovatelnou) HCV RNA by měli být vyloučeni.
10. Anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému (kromě lokalizovaného bazocelulárního karcinomu kůže nebo in-situ karcinomu děložního čípku), léčeného nebo neléčeného, ​​během posledních 5 let screeningu, bez ohledu na to, zda existují známky lokální recidivy nebo metastáz.
11. Darování nebo ztráta 450 ml nebo více krve během osmi týdnů před počáteční dávkou nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy.
12. Darování plazmy (> 450 ml) během 8 týdnů před první dávkou.
13. Jakékoli klinicky významné hematologické parametry mimo normální rozmezí při screeningu a/nebo výchozí hodnotě. Účastníci s neutrofily <1,5 x 109/l by měli být vyloučeni.

14. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by mohl významně změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků nebo který může ohrozit účastníka v případě účasti ve studii. Zkoušející by měl toto rozhodnutí učinit s ohledem na anamnézu účastníka a/nebo klinické nebo laboratorní důkazy o kterékoli z následujících skutečností při screeningu nebo výchozím stavu:

    • zánětlivé onemocnění střev, peptické vředy, gastrointestinální včetně krvácení z konečníku;
    • Velké operace gastrointestinálního traktu, jako je gastrektomie, gastroenterostomie nebo resekce střeva;
    • Poranění pankreatu nebo pankreatitida;
    • Onemocnění jater nebo poškození jater indikované abnormálními jaterními testy (jak je definováno níže). Budou testovány ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, alkalická fosfatáza a sérový bilirubin.
    • Žádný jednotlivý parametr ALT, AST, GGT, alkalická fosfatáza nebo sérový bilirubin nesmí překročit horní hranici normálu (ULN)
    • Anamnéza nebo přítomnost zhoršené funkce ledvin, jak je indikováno klinicky významně abnormálními hodnotami kreatininu nebo BUN a/nebo močoviny, nebo abnormálními složkami moči (např. albuminurie).
    • Důkaz obstrukce moči nebo potíže s vyprazdňováním při screeningu.
15. Užívání jakýchkoli léků na předpis, bylinných doplňků, předepsané léčebné užívání konopí/marihuany během čtyř týdnů před počátečním dávkováním a/nebo volně prodejných (OTC) léků, doplňků stravy (včetně vitamínů) během dvou týdnů před počátečním dávkováním dávkování. V případě potřeby (tj. náhodná a omezená potřeba) je přijatelný paracetamol/acetaminofen, ale musí být zdokumentován na stránce Souběžné léky / Významné nelékové terapie v CRF.
16. Kuřáci (užívání tabákových/nikotinových výrobků 1 týden před screeningem). Hladiny kotininu v moči budou měřeny během screeningu a na každé základní linii u všech účastníků. Kuřáci budou definováni jako každý účastník, který nahlásí užívání tabáku a/nebo který má v moči kotinin ≥ 200 ng/ml.
17. Anamnéza zneužívání drog nebo nezdravého užívání alkoholu# během 12 měsíců před podáním dávky nebo důkazy o takovém zneužívání, jak ukazují laboratorní testy provedené během screeningu a na začátku. #Nezdravé pití alkoholu je definováno jako anamnéza nebo současné zneužívání/zneužívání alkoholu, definované jako ">21 jednotek pro muže a >14 jednotek pro ženy ve stejném týdnu."
18. Anamnéza rekreačního užívání konopí během čtyř týdnů před podáním dávky nebo důkaz o takovém užívání, jak naznačují laboratorní testy provedené během screeningu a výchozí hodnoty. Toto vylučovací kritérium platí, i když je užívání konopí legalizováno tam, kde se stránka nachází. S každým předepsaným léčebným užíváním konopí je třeba nakládat podle výše definovaných kritérií užívání léků na předpis.
19. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.
20. Sexuálně aktivní muži neochotní používat kondom během pohlavního styku při užívání zkoušeného léku a po dobu 5 poločasů nebo 14 dní po ukončení zkoušeného léku, podle toho, co je delší. Kondom je vyžadován pro všechny sexuálně aktivní mužské účastníky, aby se jim zabránilo zplodit dítě A aby se zabránilo dodání zkoumaného léku prostřednictvím semenné tekutiny jejich partnerce po dobu 5 poločasů nebo 14 dní po poslední dávce, podle toho, co je delší. Kromě toho by mužští účastníci neměli darovat sperma po výše uvedenou dobu. Kromě toho by partnerky mužských účastníků měly také používat účinnou metodu antikoncepce.
21. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět. Ženy jsou považovány za postmenopauzální ženy nebo ženy, které nemohou otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo podstoupily chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) nebo celkovou hysterektomii alespoň šest týdnů před screeningem. V případě samotné ooforektomie pouze v případě, že je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů, pokud se má za to, že žena nemůže otěhotnět. Viz část 8.6.6 Těhotenství a hodnocení fertility.
22. Použití jiných hodnocených léků v době zařazení nebo do 90 dnů od první dávky v této studii nebo do 5 poločasů od zařazení nebo dokud se očekávaný PD účinek nevrátí na výchozí hodnotu, podle toho, co je delší; nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy.
23. Účastníci, kteří nemají vhodné žíly pro vícenásobnou venepunkční kanylaci podle posouzení zkoušejícího delegáta při screeningu
24. Účastníci kohorty s efektem jídla: historie cholecystektomie nebo žlučových kamenů
25. Přítomnost nebo anamnéza klinicky významné alergie vyžadující léčbu podle posouzení zkoušejícího. Senná rýma je povolena, pokud není aktivní.
26. Důkaz aktivní infekce, včetně COVID-19
27. Účastníci, kteří jsou pro ostatní účastníky nejbližšími rodinnými příslušníky
28. Účastníci, kteří se již dříve účastnili jiné kohorty této studie
29. Známá nebo současná anamnéza hemoglobinopatií včetně srpkovité anémie
30. Příjem grapefruitu nebo grapefruitové šťávy do 14 dnů před počáteční dávkou. Do 7 dnů po poslední dávce není povolen žádný grapefruit ani grapefruitový džus