Undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af INE963 hos raske deltagere

Inklusionskriterier:

1. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke, før der foretages en vurdering.
2. Raske mandlige og kvindelige deltagere i alderen 18 til 55 år inklusive, og ved godt helbred som bestemt af tidligere sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, elektrokardiogram og laboratorietest ved screening.

3. Ved screening og baseline vil vitale tegn (systolisk og diastolisk blodtryk og puls) blive vurderet i liggende stilling Rygleliggende vitale tegn bør være inden for følgende områder:

   • oral kropstemperatur mellem 35,0 - 37,5 °C
   • systolisk blodtryk, 90 - 140 mm Hg
   • diastolisk blodtryk, 50 - 90 mm Hg
   • pulsfrekvens, 40 - 90 bpm Hvis vitale tegn er uden for disse områder, kan investigator opnå op til 2 yderligere aflæsninger, så der i alt foretages op til 3 på hinanden følgende vurderinger. Mindst den sidste aflæsning skal ligge inden for de ovenfor angivne intervaller, for at deltageren kan kvalificere sig.
4. Deltagerne skal veje mindst 50 kg ved screening og baseline for at deltage i undersøgelsen og skal have et body mass index (BMI) inden for intervallet 18,0 - 32,0 kg/m2. BMI = Kropsvægt (kg) / [Højde (m)]2
5. Er i stand til at kommunikere godt med investigator, at forstå og overholde undersøgelsens krav.

Eksklusionskriterier

1. Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesbehandlingerne eller hjælpestofferne eller over for lægemidler af lignende kemiske klasser
2. Betydelig sygdom, som ikke er forsvundet inden for to (2) uger før indledende dosering.
3. Nylig (inden for de sidste tre år efter screening) og/eller tilbagevendende historie med autonom dysfunktion (f.eks. tilbagevendende episoder med besvimelse, hjertebanken osv.).
4. Nylig (inden for de sidste tre år efter screening) og/eller tilbagevendende anamnese med akut eller kronisk bronkospastisk sygdom (herunder astma og kronisk obstruktiv lungesygdom, behandlet eller ikke behandlet).
5. Kendt historie eller aktuelle klinisk signifikante arytmier.
6. Kendt familiehistorie eller kendt tilstedeværelse af langt QT-syndrom.

7. En historie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller en af ​​følgende EKG-abnormiteter ved screening og/eller baseline:

   • PR > 220 msek
   • QRS-kompleks > 120 msek
   • RR >1,5 sekunder
   • QTcF > 450 msek (mænd)
   • QTcF > 460 msek (hun)
8. Anamnese med immundefektsygdomme, herunder et positivt HIV-testresultat.
9. Kronisk infektion med hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV). En positiv HBV overfladeantigen (HBsAg) test udelukker en deltager. Deltagere med en positiv HCV-antistoftest skal have målt HCV RNA-niveauer. Deltagere med positivt (påviselig) HCV RNA bør udelukkes.
10. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellecarcinom i huden eller in-situ livmoderhalskræft), behandlet eller ubehandlet, inden for de seneste 5 år efter screening, uanset om der er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser.
11. Donation eller tab af 450 ml eller mere blod inden for otte uger før indledende dosering, eller længere, hvis det kræves af lokal lovgivning.
12. Plasmadonation (> 450 ml) inden for 8 uger før første dosering.
13. Alle klinisk signifikante hæmatologiske parametre uden for normalområdet ved screening og/eller baseline. Deltagere med neutrofiler <1,5 x 109/L bør udelukkes.

14. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler, eller som kan bringe deltageren i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen. Investigatoren bør træffe denne afgørelse under hensyntagen til deltagerens sygehistorie og/eller kliniske eller laboratoriemæssige beviser for et eller flere af følgende ved screening eller baseline:

    • Inflammatorisk tarmsygdom, mavesår, gastrointestinale inklusive rektal blødning;
    • Større mave-tarmkanaloperationer såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion;
    • Pancreatisk skade eller pancreatitis;
    • Leversygdom eller leverskade som angivet ved unormale leverfunktionstests (som defineret nedenfor). ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, alkalisk fosfatase og serumbilirubin vil blive testet.
    • Enhver enkelt parameter for ALT, AST, GGT, alkalisk fosfatase eller serumbilirubin må ikke overstige den øvre normalgrænse (ULN)
    • Anamnese eller tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion som indikeret af klinisk signifikant unormale kreatinin- eller BUN- og/eller urinstofværdier eller unormale urinbestanddele (f. albuminuri).
    • Tegn på urinobstruktion eller besvær med at tømme ved screening.
15. Brug af receptpligtig medicin, naturlægemidler, ordineret medicinsk brug af cannabis/marihuana inden for fire uger før den første dosering og/eller håndkøbsmedicin (OTC), kosttilskud (inklusive vitaminer) inden for to uger før den første dosis dosering. Hvis det er nødvendigt, (dvs. et tilfældigt og begrænset behov) er paracetamol/acetaminophen acceptabelt, men det skal dokumenteres på siden med samtidig medicin/betydende ikke-lægemiddelbehandlinger i CRF.
16. Rygere (brug af tobak/nikotinprodukter 1 uge før screening). Urin cotinin niveauer vil blive målt under screening og ved hver baseline for alle deltagere. Rygere vil blive defineret som enhver deltager, der rapporterer tobaksbrug og/eller som har en urin cotinin ≥ 200 ng/ml.
17. Anamnese med stofmisbrug eller usund alkoholbrug# inden for de 12 måneder forud for dosering, eller bevis for sådant misbrug som angivet af laboratorieanalyser udført under screening og ved baseline. #Usund alkoholbrug er defineret som en historie med eller aktuelt alkoholmisbrug/misbrug, defineret som " >21 enheder for mænd og >14 enheder for kvinder i samme uge."
18. Anamnese med rekreativ cannabisbrug inden for fire uger før dosering, eller bevis for sådan brug som angivet af laboratorieanalyser udført under screening og baseline. Dette udelukkelseskriterium gælder, selvom cannabisbrug er legaliseret der, hvor siden er placeret. Enhver ordineret, medicinsk brug af cannabis skal håndteres i overensstemmelse med de ovenfor definerede kriterier for brug af receptpligtig medicin.
19. Gravide eller ammende (ammende) kvinder.
20. Seksuelt aktive mænd, der er uvillige til at bruge kondom under samleje, mens de tager forsøgslægemiddel og i 5 halveringstider eller 14 dage efter at have stoppet forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst. Et kondom er påkrævet for alle seksuelt aktive mandlige deltagere for at forhindre dem i at blive far til et barn OG for at forhindre levering af forsøgslægemidlet via sædvæske til deres partner i 5 halveringstider eller 14 dage efter sidste dosis, alt efter hvad der er længst. Derudover bør mandlige deltagere ikke donere sæd i den ovenfor angivne periode. Derudover bør kvindelige partnere til mandlige deltagere også bruge en effektiv præventionsmetode.
21. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide. Kvinder betragtes som postmenopausale eller ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller total hysterektomi mindst seks uger før screening. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindernes reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet, hvis hun anses for ikke at være i den fødedygtige alder. Se afsnit 8.6.6 Graviditet og fertilitetsvurderinger.
22. Brug af andre forsøgslægemidler på tidspunktet for optagelse eller inden for 90 dage efter første dosis i denne undersøgelse, eller inden for 5 halveringstider efter optagelse, eller indtil den forventede PD-effekt er vendt tilbage til baseline, alt efter hvad der er længst; eller længere, hvis det kræves af lokale regler.
23. Deltagere, der ikke har egnede vener til multipel venepunkturkanylering som vurderet af investigator for delegeret ved screening
24. Deltagere i fødevareeffekt-kohorten: historie med kolecystektomi eller galdesten
25. Tilstedeværelse eller historie med klinisk signifikant allergi, der kræver behandling som vurderet af investigator. Høfeber er tilladt, medmindre den er aktiv.
26. Bevis på en aktiv infektion, inklusive COVID-19
27. Deltagere, der er nærmeste familiemedlemmer til andre deltagere
28. Deltagere, der tidligere har deltaget i en anden kohorte til denne undersøgelse
29. Kendt eller aktuel historie med hæmoglobinopatier inklusive seglcellesygdom
30. Indtag af grapefrugt eller grapefrugtjuice inden for 14 dage før indledende dosering. Ingen grapefrugt eller grapefrugtjuice er tilladt før 7 dage efter den sidste dosis