Studie av säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för INE963 hos friska deltagare

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas innan någon bedömning görs.
2. Friska manliga och kvinnliga deltagare i åldern 18 till 55 år inklusive, och vid god hälsa enligt tidigare medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, elektrokardiogram och laboratorietester vid screening.

3. Vid screening och baslinje kommer vitala tecken (systoliskt och diastoliskt blodtryck och puls) att bedömas i ryggläge. Vitala tecken på rygg bör ligga inom följande intervall:

   • oral kroppstemperatur mellan 35,0 - 37,5 °C
   • systoliskt blodtryck, 90 - 140 mm Hg
   • diastoliskt blodtryck, 50 - 90 mm Hg
   • pulsfrekvens, 40 - 90 bpm Om vitala tecken ligger utanför dessa intervall, kan prövaren få upp till 2 ytterligare avläsningar så att totalt upp till 3 på varandra följande bedömningar görs. Åtminstone den sista avläsningen måste ligga inom intervallen ovan för att deltagaren ska kvalificera sig.
4. Deltagarna måste väga minst 50 kg vid screening och baslinje för att delta i studien och måste ha ett kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18,0 - 32,0 kg/m2. BMI = Kroppsvikt (kg) / [Höjd (m)]2
5. Kunna kommunicera väl med utredaren, förstå och följa studiens krav.

Exklusions kriterier

1. Historik med överkänslighet mot någon av studiebehandlingarna eller hjälpämnena eller mot läkemedel av liknande kemiska klasser
2. Betydande sjukdom som inte har försvunnit inom två (2) veckor före initial dosering.
3. Nyligen (inom de senaste tre åren av screening) och/eller återkommande historia av autonom dysfunktion (t.ex. återkommande svimningsepisoder, hjärtklappning, etc.).
4. Nyligen (inom de senaste tre åren av screening) och/eller återkommande anamnes på akut eller kronisk bronkospastisk sjukdom (inklusive astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom, behandlad eller ej behandlad).
5. Känd historia eller aktuella kliniskt signifikanta arytmier.
6. Känd familjehistoria eller känd förekomst av långt QT-syndrom.

7. En historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser, eller någon av följande EKG-avvikelser vid screening och/eller baslinje:

   • PR > 220 msek
   • QRS-komplex > 120 msek
   • RR >1,5 sekunder
   • QTcF > 450 msek (män)
   • QTcF > 460 msek (kvinnor)
8. Historik av immunbristsjukdomar, inklusive ett positivt HIV-testresultat.
9. Kronisk infektion med hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV). Ett positivt HBV-ytantigen-test (HBsAg) utesluter en deltagare. Deltagare med ett positivt HCV-antikroppstest bör få HCV RNA-nivåer mätta. Deltagare med positivt (detekterbart) HCV-RNA bör uteslutas.
10. Historik av malignitet i något organsystem (annat än lokaliserat basalcellscancer i huden eller in-situ livmoderhalscancer), behandlad eller obehandlad, under de senaste 5 åren av screening, oavsett om det finns tecken på lokalt återfall eller metastaser.
11. Donation eller förlust av 450 ml eller mer blod inom åtta veckor före initial dosering, eller längre om så krävs enligt lokala bestämmelser.
12. Plasmadonation (> 450 ml) inom 8 veckor före första doseringen.
13. Alla kliniskt signifikanta hematologiska parametrar utanför normala intervall vid screening och/eller baslinje. Deltagare med neutrofiler <1,5 x 109/L bör uteslutas.

14. Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som avsevärt kan förändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel, eller som kan äventyra deltagaren vid deltagande i studien. Utredaren bör göra detta beslut med hänsyn till deltagarens medicinska historia och/eller kliniska eller laboratoriebevis för något av följande vid screening eller baslinje:

    • Inflammatorisk tarmsjukdom, magsår, gastrointestinala inklusive rektal blödning;
    • Större operationer i mag-tarmkanalen såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion;
    • Pankreatisk skada eller pankreatit;
    • Leversjukdom eller leverskada som indikeras av onormala leverfunktionstester (enligt definitionen nedan). ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, alkaliskt fosfatas och serumbilirubin kommer att testas.
    • Någon enskild parameter för ALAT, AST, GGT, alkaliskt fosfatas eller serumbilirubin får inte överstiga den övre normalgränsen (ULN)
    • Historik eller närvaro av nedsatt njurfunktion som indikeras av kliniskt signifikant onormala kreatinin- eller BUN- och/eller ureavärden, eller onormala urinvägskomponenter (t. albuminuri).
    • Bevis på urinvägsobstruktion eller svårighet att tömma vid screening.
15. Användning av receptbelagda läkemedel, naturtillskott, receptbelagd medicinsk användning av cannabis/marijuana, inom fyra veckor före initial dosering, och/eller receptfria (OTC) läkemedel, kosttillskott (inklusive vitaminer) inom två veckor före initial dosering dosering. Om det behövs, (dvs ett tillfälligt och begränsat behov) är paracetamol/acetaminophen acceptabelt, men måste dokumenteras på sidan Samtidiga mediciner/Betydande icke-läkemedelsterapier i CRF.
16. Rökare (användning av tobak/nikotinprodukter 1 vecka före screening). Kotininnivåer i urin kommer att mätas under screening och vid varje baslinje för alla deltagare. Rökare kommer att definieras som varje deltagare som rapporterar tobaksanvändning och/eller som har en urinkotinin ≥ 200 ng/ml.
17. Historik om drogmissbruk eller ohälsosam alkoholanvändning# inom 12 månader före dosering, eller bevis på sådant missbruk som indikeras av laboratorieanalyser som utfördes under screening och vid baslinjen. #Ohälsosam alkoholanvändning definieras som en historia av, eller aktuellt alkoholmissbruk/missbruk, definierat som " >21 enheter för män och >14 enheter för kvinnor under samma vecka."
18. Historik av cannabisanvändning för fritidsändamål inom fyra veckor före dosering, eller bevis på sådan användning enligt laboratorieanalyser som utfördes under screening och baslinje. Detta uteslutningskriterium gäller även om cannabisanvändning är legaliserad där webbplatsen är belägen. All förskriven, medicinsk användning av cannabis ska hanteras enligt de kriterier för användning av receptbelagda läkemedel som definieras ovan.
19. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor.
20. Sexuellt aktiva män som är ovilliga att använda kondom under samlag när de tar prövningsläkemedel och under 5 halveringstider eller 14 dagar efter att ha avslutat prövningsläkemedlet, beroende på vilket som är längre. En kondom krävs för alla sexuellt aktiva manliga deltagare för att förhindra att de blir far till ett barn OCH för att förhindra leverans av prövningsläkemedlet via sädesvätska till sin partner under 5 halveringstider eller 14 dagar efter sista dosen, beroende på vilket som är längre. Dessutom bör manliga deltagare inte donera spermier under den tidsperiod som anges ovan. Dessutom bör de kvinnliga partnerna till manliga deltagare också använda en effektiv preventivmetod.
21. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida. Kvinnor anses vara postmenopausala eller inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, tidigare vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller total hysterektomi minst sex veckor före screening. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnornas reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån om hon inte anses vara i fertil ålder. Se avsnitt 8.6.6 Graviditet och fertilitetsbedömningar.
22. Användning av andra prövningsläkemedel vid tidpunkten för inskrivningen eller inom 90 dagar efter första dosen i denna studie, eller inom 5 halveringstider efter inskrivningen, eller tills den förväntade PD-effekten har återgått till baslinjen, beroende på vilket som är längre; eller längre om så krävs enligt lokala bestämmelser.
23. Deltagare som inte har lämpliga vener för multipel venpunkturkanylering enligt bedömning av utredaren för delegat vid screening
24. Deltagare i mateffektkohorten: historia av kolecystektomi eller gallsten
25. Närvaro eller historia av kliniskt signifikant allergi som kräver behandling enligt utredarens bedömning. Höfeber är tillåten om den inte är aktiv.
26. Bevis på en aktiv infektion, inklusive COVID-19
27. Deltagare som är närmaste familjemedlemmar till andra deltagare
28. Deltagare som tidigare har deltagit i en annan kohort för denna studie
29. Känd eller aktuell historia av hemoglobinopatier inklusive sicklecellssjukdom
30. Intag av grapefrukt eller grapefruktjuice inom 14 dagar före initial dosering. Ingen grapefrukt eller grapefruktjuice är tillåten förrän 7 dagar efter den sista dosen