Estudo de Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética do INE963 em Participantes Saudáveis

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer avaliação ser realizada.
2. Participantes saudáveis ​​do sexo masculino e feminino de 18 a 55 anos de idade, inclusive, e com boa saúde, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma e exames laboratoriais na triagem.

3. Na triagem e na linha de base, os sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica e frequência de pulso) serão avaliados na posição supina Os sinais vitais supinos devem estar dentro dos seguintes intervalos:

   • temperatura corporal oral entre 35,0 - 37,5 °C
   • pressão arterial sistólica, 90 - 140 mm Hg
   • pressão arterial diastólica, 50 - 90 mm Hg
   • frequência de pulso, 40 - 90 bpm Se os sinais vitais estiverem fora desses intervalos, o investigador pode obter até 2 leituras adicionais para que sejam feitas até 3 avaliações consecutivas no total. Pelo menos a última leitura deve estar dentro dos intervalos fornecidos acima para que o participante se qualifique.
4. Os participantes devem pesar pelo menos 50 kg na triagem e no início do estudo para participar do estudo e devem ter um índice de massa corporal (IMC) dentro da faixa de 18,0 - 32,0 kg/m2. IMC = Peso corporal (kg) / [Altura (m)]2
5. Capaz de se comunicar bem com o investigador, de entender e cumprir os requisitos do estudo.

Critério de exclusão

1. Histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos tratamentos ou excipientes do estudo ou a medicamentos de classes químicas semelhantes
2. Doença significativa que não foi resolvida dentro de duas (2) semanas antes da dosagem inicial.
3. História recente (nos últimos três anos de triagem) e/ou recorrente de disfunção autonômica (por exemplo, episódios recorrentes de desmaio, palpitações, etc.).
4. História recente (nos últimos três anos de triagem) e/ou recorrente de doença broncoespástica aguda ou crônica (incluindo asma e doença pulmonar obstrutiva crônica, tratada ou não).
5. História conhecida ou arritmias clinicamente significativas atuais.
6. História familiar conhecida ou presença conhecida de síndrome do QT longo.

7. Uma história de anormalidades de ECG clinicamente significativas, ou qualquer uma das seguintes anormalidades de ECG na triagem e/ou consulta inicial:

   • PR > 220 ms
   • Complexo QRS > 120 ms
   • FR > 1,5 segundos
   • QTcF > 450 ms (homens)
   • QTcF > 460 ms (mulheres)
8. História de doenças de imunodeficiência, incluindo resultado positivo de teste de HIV.
9. Infecção crônica com Hepatite B (HBV) ou Hepatite C (HCV). Um teste de antígeno de superfície HBV (HBsAg) positivo exclui um participante. Os participantes com um teste de anticorpo HCV positivo devem medir os níveis de RNA do HCV. Os participantes com ARN do VHC positivo (detectável) devem ser excluídos.
10. História de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ), tratado ou não, nos últimos 5 anos de triagem, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases.
11. Doação ou perda de 450 mL ou mais de sangue dentro de oito semanas antes da dosagem inicial, ou mais, se exigido pela regulamentação local.
12. Doação de plasma (> 450 mL) dentro de 8 semanas antes da primeira dose.
13. Quaisquer parâmetros hematológicos clinicamente significativos fora dos intervalos normais na triagem e/ou linha de base. Participantes com neutrófilos <1,5 x 109/L devem ser excluídos.

14. Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, ou que possa colocar em risco o participante em caso de participação no estudo. O investigador deve fazer essa determinação levando em consideração o histórico médico do participante e/ou evidência clínica ou laboratorial de qualquer um dos seguintes na triagem ou linha de base:

    • Doença inflamatória intestinal, úlceras pépticas, gastrointestinais, incluindo sangramento retal;
    • Grande cirurgia do trato gastrointestinal, como gastrectomia, gastroenterostomia ou ressecção intestinal;
    • Lesão pancreática ou pancreatite;
    • Doença hepática ou lesão hepática indicada por testes de função hepática anormais (conforme definido abaixo). Serão testados ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, fosfatase alcalina e bilirrubina sérica.
    • Qualquer parâmetro único de ALT, AST, GGT, fosfatase alcalina ou bilirrubina sérica não deve exceder o limite superior do normal (ULN)
    • Histórico ou presença de função renal prejudicada, conforme indicado por valores clinicamente anormais de creatinina ou BUN e/ou uréia, ou constituintes urinários anormais (por exemplo, albuminúria).
    • Evidência de obstrução urinária ou dificuldade em urinar na triagem.
15. Uso de quaisquer medicamentos prescritos, suplementos de ervas, uso medicinal prescrito de cannabis/maconha, dentro de quatro semanas antes da dosagem inicial e/ou medicamento sem receita (OTC), suplementos dietéticos (vitaminas incluídas) dentro de duas semanas antes da dose inicial dosagem. Se necessário, (ou seja, uma necessidade incidental e limitada), o paracetamol/acetaminofeno é aceitável, mas deve ser documentado na página Medicamentos concomitantes/terapias não medicamentosas significativas do CRF.
16. Fumantes (uso de tabaco/produtos de nicotina 1 semana antes da triagem). Os níveis de cotinina na urina serão medidos durante a triagem e em cada linha de base para todos os participantes. Fumantes serão definidos como qualquer participante que relatar uso de tabaco e/ou que apresente cotinina na urina ≥ 200 ng/mL.
17. Histórico de abuso de drogas ou uso insalubre de álcool# nos 12 meses anteriores à dosagem, ou evidência de tal abuso, conforme indicado pelos ensaios laboratoriais realizados durante a triagem e no início do estudo. #O uso não saudável de álcool é definido como uma história ou uso indevido/abuso atual de álcool, definido como ">21 unidades para homens e>14 unidades para mulheres na mesma semana."
18. História de uso recreativo de cannabis dentro de quatro semanas antes da dosagem, ou evidência de tal uso conforme indicado pelos ensaios laboratoriais realizados durante a triagem e linha de base. Este critério de exclusão se aplica mesmo que o uso de cannabis seja legalizado onde o site está localizado. Qualquer uso medicinal prescrito de cannabis deve ser tratado de acordo com os critérios de uso de medicamentos prescritos definidos acima.
19. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).
20. Homens sexualmente ativos que não desejam usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento experimental e por 5 meias-vidas ou 14 dias após interromper o medicamento experimental, o que for mais longo. Um preservativo é necessário para todos os participantes masculinos sexualmente ativos para impedi-los de gerar um filho E para impedir a entrega do medicamento experimental via fluido seminal ao parceiro por 5 meias-vidas ou 14 dias após a última dose, o que for mais longo. Além disso, os participantes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período especificado acima. Além disso, as parceiras dos participantes do sexo masculino também devem usar um método eficaz de contracepção.
21. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas ou sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou histerectomia total pelo menos seis semanas antes da triagem. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, se ela for considerada sem potencial para engravidar. Consulte a Seção 8.6.6 Gravidez e avaliações de fertilidade.
22. Uso de outros medicamentos em investigação no momento da inscrição ou dentro de 90 dias após a primeira dose neste estudo, ou dentro de 5 meias-vidas da inscrição, ou até que o efeito de DP esperado tenha retornado à linha de base, o que for mais longo; ou mais, se exigido pelos regulamentos locais.
23. Participantes que não têm veias adequadas para punção venosa múltipla, conforme avaliado pelo investigador do delegado na triagem
24. Participantes da coorte de efeito alimentar: história de colecistectomia ou cálculos biliares
25. Presença ou história de alergia clinicamente significativa que requer tratamento, conforme julgado pelo investigador. A febre do feno é permitida, a menos que esteja ativa.
26. Evidência de uma infecção ativa, incluindo COVID-19
27. Participantes que são familiares imediatos de outros participantes
28. Participantes que já participaram anteriormente de outra coorte para este estudo
29. História conhecida ou atual de hemoglobinopatias, incluindo doença falciforme
30. Ingestão de toranja ou suco de toranja dentro de 14 dias antes da dosagem inicial. Nenhuma toranja ou suco de toranja é permitido até 7 dias após a última dose