Estudio de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de INE963 en participantes sanos

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación.
2. Participantes masculinos y femeninos sanos de 18 a 55 años de edad inclusive, y en buen estado de salud según lo determinado por antecedentes médicos, examen físico, signos vitales, electrocardiograma y pruebas de laboratorio en el momento de la selección.

3. En la selección y al inicio del estudio, se evaluarán los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia del pulso) en posición supina. Los signos vitales en posición supina deben estar dentro de los siguientes rangos:

   • temperatura corporal oral entre 35,0 - 37,5 °C
   • presión arterial sistólica, 90 - 140 mm Hg
   • presión arterial diastólica, 50 - 90 mm Hg
   • frecuencia del pulso, 40 - 90 lpm Si los signos vitales están fuera de estos rangos, el investigador puede obtener hasta 2 lecturas adicionales para realizar un total de hasta 3 evaluaciones consecutivas. Al menos la última lectura debe estar dentro de los rangos proporcionados anteriormente para que el participante califique.
4. Los participantes deben pesar al menos 50 kg en la selección y al inicio del estudio para participar en el estudio, y deben tener un índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18,0 a 32,0 kg/m2. IMC = Peso corporal (kg) / [Altura (m)]2
5. Capaz de comunicarse bien con el investigador, comprender y cumplir con los requisitos del estudio.

Criterio de exclusión

1. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los tratamientos o excipientes del estudio o a fármacos de clases químicas similares
2. Enfermedad significativa que no se ha resuelto dentro de las dos (2) semanas anteriores a la dosificación inicial.
3. Historial reciente (dentro de los últimos tres años de detección) y/o recurrente de disfunción autonómica (p. ej., episodios recurrentes de desmayos, palpitaciones, etc.).
4. Historial reciente (dentro de los últimos tres años de detección) y/o recurrente de enfermedad broncoespástica aguda o crónica (incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tratada o no tratada).
5. Antecedentes conocidos o arritmias clínicamente significativas actuales.
6. Antecedentes familiares conocidos o presencia conocida de síndrome de QT largo.

7. Antecedentes de anomalías en el ECG clínicamente significativas, o cualquiera de las siguientes anomalías en el ECG en la selección y/o al inicio del estudio:

   • PR > 220 ms
   • Complejo QRS > 120 ms
   • FR >1,5 segundos
   • QTcF > 450 ms (machos)
   • QTcF > 460 mseg (mujeres)
8. Antecedentes de enfermedades de inmunodeficiencia, incluido un resultado positivo de la prueba del VIH.
9. Infección crónica por Hepatitis B (VHB) o Hepatitis C (VHC). Una prueba positiva del antígeno de superficie del VHB (HBsAg) excluye a un participante. A los participantes con una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva se les deben medir los niveles de ARN del VHC. Se deben excluir los participantes con ARN del VHC positivo (detectable).
10. Antecedentes de malignidad de cualquier sistema orgánico (que no sea carcinoma de células basales localizado de la piel o cáncer de cuello uterino in situ), tratado o no, en los últimos 5 años de detección, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis.
11. Donación o pérdida de 450 ml o más de sangre dentro de las ocho semanas anteriores a la dosificación inicial, o más si así lo requiere la normativa local.
12. Donación de plasma (> 450 ml) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis.
13. Cualquier parámetro hematológico clínicamente significativo fuera de los rangos normales en la selección y/o al inicio. Se deben excluir los participantes con neutrófilos <1,5 x 109/L.

14. Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, o que pueda poner en peligro al participante en caso de participación en el estudio. El investigador debe tomar esta determinación teniendo en cuenta el historial médico del participante y/o la evidencia clínica o de laboratorio de cualquiera de los siguientes en la selección o al inicio:

    • Enfermedad inflamatoria intestinal, úlceras pépticas, gastrointestinales, incluido sangrado rectal;
    • Cirugía mayor del tracto gastrointestinal como gastrectomía, gastroenterostomía o resección intestinal;
    • lesión pancreática o pancreatitis;
    • Enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por pruebas de función hepática anormales (como se define a continuación). Se analizarán ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, fosfatasa alcalina y bilirrubina sérica.
    • Cualquier parámetro individual de ALT, AST, GGT, fosfatasa alcalina o bilirrubina sérica no debe exceder el límite superior de la normalidad (LSN)
    • Antecedentes o presencia de deterioro de la función renal según lo indicado por valores de creatinina o BUN y/o urea clínicamente significativamente anormales, o componentes urinarios anormales (p. albuminuria).
    • Evidencia de obstrucción urinaria o dificultad para orinar en la selección.
15. Uso de medicamentos recetados, suplementos de hierbas, uso medicinal recetado de cannabis/marihuana, dentro de las cuatro semanas anteriores a la dosis inicial y/o medicamentos de venta libre (OTC), suplementos dietéticos (vitaminas incluidas) dentro de las dos semanas anteriores a la dosis inicial. dosificación Si es necesario (es decir, una necesidad incidental y limitada), el paracetamol/acetaminofén es aceptable, pero debe documentarse en la página Medicamentos concomitantes/Terapias significativas no farmacológicas del CRF.
16. Fumadores (uso de productos de tabaco/nicotina 1 semana antes de la selección). Los niveles de cotinina en orina se medirán durante la selección y en cada línea de base para todos los participantes. Se definirá como fumador a todo participante que reporte consumo de tabaco y/o que tenga cotinina en orina ≥ 200 ng/mL.
17. Historial de abuso de drogas o uso nocivo de alcohol# dentro de los 12 meses anteriores a la dosificación, o evidencia de dicho abuso según lo indicado por los análisis de laboratorio realizados durante la selección y al inicio del estudio. #El consumo no saludable de alcohol se define como un historial de uso indebido/abuso actual de alcohol, definido como ">21 unidades para hombres y >14 unidades para mujeres en la misma semana".
18. Historial de uso recreativo de cannabis dentro de las cuatro semanas anteriores a la dosificación, o evidencia de dicho uso según lo indicado por los ensayos de laboratorio realizados durante la selección y la línea de base. Este criterio de exclusión se aplica incluso si el consumo de cannabis está legalizado donde se encuentra el sitio. Cualquier uso medicinal prescrito de cannabis debe manejarse de acuerdo con los criterios de uso de medicamentos recetados definidos anteriormente.
19. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes).
20. Hombres sexualmente activos que no desean usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco en investigación y durante 5 vidas medias o 14 días después de suspender el fármaco en investigación, lo que sea más largo. Se requiere un condón para todos los participantes masculinos sexualmente activos para evitar que engendren un hijo Y para evitar la entrega del fármaco en investigación a través del líquido seminal a su pareja durante 5 vidas medias o 14 días después de la última dosis, lo que sea más largo. Además, los participantes masculinos no deben donar esperma durante el período de tiempo especificado anteriormente. Además, las parejas femeninas de los participantes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo eficaz.
21. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas. Se considera que las mujeres son posmenopáusicas o no fértiles si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o histerectomía total al menos seis semanas antes de la selección. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento si se considera que no está en edad fértil. Consulte la Sección 8.6.6 Embarazo y evaluaciones de fertilidad.
22. Uso de otros medicamentos en investigación en el momento de la inscripción o dentro de los 90 días posteriores a la primera dosis en este estudio, o dentro de las 5 vidas medias posteriores a la inscripción, o hasta que el efecto PD esperado haya vuelto a la línea de base, lo que sea más largo; o más si así lo requieren las reglamentaciones locales.
23. Participantes que no tienen venas adecuadas para la canulación de venopunción múltiple según lo evaluado por el investigador del delegado en la selección
24. Participantes en la cohorte del efecto de los alimentos: antecedentes de colecistectomía o cálculos biliares
25. Presencia o antecedentes de alergia clínicamente significativa que requiera tratamiento a juicio del investigador. La fiebre del heno está permitida a menos que esté activa.
26. Evidencia de una infección activa, incluido COVID-19
27. Participantes que son familiares directos de otros participantes
28. Participantes que hayan participado previamente en otra cohorte para este estudio
29. Antecedentes conocidos o actuales de hemoglobinopatías, incluida la enfermedad de células falciformes.
30. Ingesta de toronja o jugo de toronja dentro de los 14 días anteriores a la dosificación inicial. No se permite toronja o jugo de toronja hasta 7 días después de la última dosis