Studio di sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di INE963 in partecipanti sani

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima che venga eseguita qualsiasi valutazione.
2. Partecipanti sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi e in buona salute come determinato da storia medica passata, esame fisico, segni vitali, elettrocardiogramma e test di laboratorio allo screening.

3. Allo screening e al basale, i segni vitali (pressione arteriosa sistolica e diastolica e frequenza cardiaca) saranno valutati in posizione supina I segni vitali in posizione supina devono rientrare nei seguenti intervalli:

   • temperatura corporea orale tra 35,0 e 37,5 °C
   • pressione arteriosa sistolica, 90 - 140 mm Hg
   • pressione arteriosa diastolica, 50 - 90 mm Hg
   • frequenza cardiaca, 40 - 90 bpm Se i segni vitali sono al di fuori di questi intervalli, lo sperimentatore può ottenere fino a 2 letture aggiuntive in modo da poter effettuare un massimo di 3 valutazioni consecutive. Almeno l'ultima lettura deve rientrare negli intervalli sopra indicati affinché il partecipante possa qualificarsi.
4. I partecipanti devono pesare almeno 50 kg allo screening e al basale per partecipare allo studio e devono avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 e 32,0 kg/m2. BMI = Peso corporeo (kg) / [Altezza (m)]2
5. In grado di comunicare bene con lo sperimentatore, di comprendere e soddisfare i requisiti dello studio.

Criteri di esclusione

1. Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti o eccipienti in studio o a farmaci di classi chimiche simili
2. Malattia significativa che non si è risolta entro due (2) settimane prima della somministrazione iniziale.
3. Anamnesi recente (negli ultimi tre anni dallo screening) e/o ricorrente di disfunzione autonomica (ad es. episodi ricorrenti di svenimento, palpitazioni, ecc.).
4. Storia recente (negli ultimi tre anni dallo screening) e/o ricorrente di malattia broncospastica acuta o cronica (inclusa asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva, trattata o non trattata).
5. Storia nota o aritmie clinicamente significative in corso.
6. Storia familiare nota o presenza nota di sindrome del QT lungo.

7. Una storia di anomalie dell'ECG clinicamente significative o una qualsiasi delle seguenti anomalie dell'ECG allo screening e/o al basale:

   • PR > 220 ms
   • Complesso QRS > 120 ms
   • FR > 1,5 secondi
   • QTcF > 450 msec (maschi)
   • QTcF > 460 msec (femmine)
8. Storia di malattie da immunodeficienza, compreso un risultato positivo del test HIV.
9. Infezione cronica da epatite B (HBV) o epatite C (HCV). Un test positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg) esclude un partecipante. I partecipanti con un test anticorpale HCV positivo devono misurare i livelli di RNA di HCV. I partecipanti con HCV RNA positivo (rilevabile) dovrebbero essere esclusi.
10. - Storia di malignità di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma a cellule basali localizzato della pelle o dal cancro cervicale in situ), trattato o non trattato, negli ultimi 5 anni dallo screening, indipendentemente dal fatto che vi siano prove di recidiva locale o metastasi.
11. Donazione o perdita di 450 ml o più di sangue entro otto settimane prima della somministrazione iniziale, o più a lungo se richiesto dalla normativa locale.
12. Donazione di plasma (> 450 ml) entro 8 settimane prima della prima somministrazione.
13. Qualsiasi parametro ematologico clinicamente significativo al di fuori degli intervalli normali allo screening e/o al basale. I partecipanti con neutrofili <1,5 x 109/L dovrebbero essere esclusi.

14. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa alterare in modo significativo l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci o che possa mettere a repentaglio il partecipante in caso di partecipazione allo studio. Lo sperimentatore dovrebbe prendere questa decisione in considerazione della storia medica del partecipante e/o delle prove cliniche o di laboratorio di uno dei seguenti allo screening o al basale:

    • Malattie infiammatorie intestinali, ulcere peptiche, sanguinamento gastrointestinale incluso rettale;
    • Chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale come gastrectomia, gastroenterostomia o resezione intestinale;
    • Lesione pancreatica o pancreatite;
    • Malattia epatica o danno epatico come indicato da test di funzionalità epatica anormali (come definito di seguito). Saranno testati ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, fosfatasi alcalina e bilirubina sierica.
    • Ogni singolo parametro di ALT, AST, GGT, fosfatasi alcalina o bilirubina sierica non deve superare il limite superiore della norma (ULN)
    • Anamnesi o presenza di funzionalità renale compromessa come indicato da valori di creatinina o azotemia clinicamente significativamente anormali e/o valori di urea, o costituenti urinari anormali (ad es. albuminuria).
    • Evidenza di ostruzione urinaria o difficoltà nella minzione allo screening.
15. Uso di qualsiasi farmaco prescritto, integratori a base di erbe, uso medicinale prescritto di cannabis/marijuana, entro quattro settimane prima della somministrazione iniziale e/o farmaci da banco (OTC), integratori alimentari (vitamine incluse) entro due settimane prima della somministrazione iniziale dosaggio. Se necessario, (vale a dire un bisogno occasionale e limitato) il paracetamolo/acetaminofene è accettabile, ma deve essere documentato nella pagina Farmaci concomitanti / Terapie non farmacologiche significative del CRF.
16. Fumatori (uso di prodotti a base di tabacco/nicotina 1 settimana prima dello screening). I livelli di cotinina nelle urine saranno misurati durante lo screening e ad ogni linea di base per tutti i partecipanti. I fumatori saranno definiti come qualsiasi partecipante che riferisca l'uso di tabacco e/o che abbia una cotinina nelle urine ≥ 200 ng/mL.
17. Storia di abuso di droghe o uso non salutare di alcol# nei 12 mesi precedenti la somministrazione, o evidenza di tale abuso come indicato dai test di laboratorio condotti durante lo screening e al basale. #Il consumo malsano di alcol è definito come una storia o un abuso/abuso di alcol in corso, definito come "> 21 unità per i maschi e > 14 unità per le femmine nella stessa settimana".
18. Storia del consumo ricreativo di cannabis entro quattro settimane prima della somministrazione, o evidenza di tale uso come indicato dai test di laboratorio condotti durante lo screening e il basale. Questo criterio di esclusione si applica anche se l'uso di cannabis è legalizzato nel luogo in cui si trova il sito. Qualsiasi uso medicinale prescritto di cannabis deve essere gestito secondo i criteri di utilizzo di farmaci soggetti a prescrizione definiti sopra.
19. Donne incinte o che allattano (in allattamento).
20. Maschi sessualmente attivi che non vogliono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione di farmaci sperimentali e per 5 emivite o 14 giorni dopo l'interruzione del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo. È richiesto un preservativo per tutti i partecipanti di sesso maschile sessualmente attivi per impedire loro di generare un figlio E per impedire la somministrazione del farmaco sperimentale tramite liquido seminale al loro partner per 5 emivite o 14 giorni dopo l'ultima dose, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile non devono donare sperma per il periodo di tempo sopra specificato. Inoltre, anche le partner femminili dei partecipanti maschi dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo efficace.
21. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta. Le donne sono considerate in post-menopausa o non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o isterectomia totale almeno sei settimane prima dello screening. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up se la donna è considerata non potenzialmente fertile. Fare riferimento alla Sezione 8.6.6 Gravidanza e valutazione della fertilità.
22. Uso di altri farmaci sperimentali al momento dell'arruolamento o entro 90 giorni dalla prima dose in questo studio, o entro 5 emivite dall'arruolamento, o fino a quando l'effetto PD atteso non è tornato al basale, a seconda di quale sia il più lungo; o più a lungo se richiesto dalle normative locali.
23. - Partecipanti che non dispongono di vene idonee per l'incannulamento di venipuntura multipla come valutato dallo sperimentatore del delegato allo screening
24. Partecipanti alla coorte effetto cibo: storia di colecistectomia o calcoli biliari
25. Presenza o anamnesi di allergia clinicamente significativa che richieda un trattamento secondo il giudizio dello sperimentatore. La febbre da fieno è consentita a meno che non sia attiva.
26. Evidenza di un'infezione attiva, incluso COVID-19
27. Partecipanti che sono familiari stretti di altri partecipanti
28. - Partecipanti che hanno precedentemente partecipato a un'altra coorte per questo studio
29. Storia nota o attuale di emoglobinopatie inclusa l'anemia falciforme
30. Assunzione di pompelmo o succo di pompelmo entro 14 giorni prima della somministrazione iniziale. Non è consentito pompelmo o succo di pompelmo fino a 7 giorni dopo l'ultima dose