Studie van veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van INE963 bij gezonde deelnemers

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voordat een beoordeling wordt uitgevoerd.
2. Gezonde mannelijke en vrouwelijke deelnemers in de leeftijd van 18 tot en met 55 jaar, en in goede gezondheid zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, elektrocardiogram en laboratoriumtests bij screening.

3. Bij de screening en baseline worden de vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk en polsslag) beoordeeld in rugligging. De vitale functies in rugligging moeten binnen het volgende bereik liggen:

   • orale lichaamstemperatuur tussen 35,0 - 37,5 °C
   • systolische bloeddruk, 90 - 140 mm Hg
   • diastolische bloeddruk, 50 - 90 mm Hg
   • polsslag, 40 - 90 spm. Als de vitale functies buiten dit bereik liggen, kan de onderzoeker maximaal 2 extra metingen uitvoeren, zodat er in totaal maximaal 3 opeenvolgende beoordelingen kunnen worden uitgevoerd. Ten minste de laatste meting moet binnen het hierboven vermelde bereik liggen om ervoor te zorgen dat de deelnemer zich kwalificeert.
4. Deelnemers moeten ten minste 50 kg wegen bij de screening en baseline om deel te nemen aan het onderzoek, en moeten een body mass index (BMI) hebben binnen het bereik van 18,0 - 32,0 kg/m2. BMI = Lichaamsgewicht (kg) / [Lengte (m)]2
5. In staat om goed te communiceren met de onderzoeker, om de vereisten van het onderzoek te begrijpen en na te leven.

Uitsluitingscriteria

1. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de onderzoeksbehandelingen of hulpstoffen of voor geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen
2. Aanzienlijke ziekte die niet is verdwenen binnen twee (2) weken voorafgaand aan de eerste dosering.
3. Recente (in de laatste drie jaar na screening) en/of terugkerende voorgeschiedenis van autonome disfunctie (bijv. terugkerende episoden van flauwvallen, hartkloppingen, enz.).
4. Recente (in de laatste drie jaar na screening) en/of recidiverende voorgeschiedenis van acute of chronische bronchospastische ziekte (inclusief astma en chronische obstructieve longziekte, behandeld of niet behandeld).
5. Bekende geschiedenis of huidige klinisch significante aritmieën.
6. Bekende familiegeschiedenis of bekende aanwezigheid van lang QT-syndroom.

7. Een voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen, of een van de volgende ECG-afwijkingen bij screening en/of baseline:

   • PR > 220 msec
   • QRS-complex > 120 msec
   • RR >1,5 seconden
   • QTcF > 450 msec (mannen)
   • QTcF > 460 msec (vrouwen)
8. Geschiedenis van immunodeficiëntieziekten, waaronder een positief HIV-testresultaat.
9. Chronische infectie met Hepatitis B (HBV) of Hepatitis C (HCV). Een positieve HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test sluit een deelnemer uit. Bij deelnemers met een positieve HCV-antilichaamtest moeten de HCV-RNA-niveaus worden gemeten. Deelnemers met positief (detecteerbaar) HCV-RNA moeten worden uitgesloten.
10. Geschiedenis van maligniteit van een orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid of in-situ baarmoederhalskanker), behandeld of onbehandeld, in de afgelopen 5 jaar na screening, ongeacht of er aanwijzingen zijn voor lokaal recidief of metastasen.
11. Donatie of verlies van 450 ml of meer bloed binnen acht weken voorafgaand aan de eerste dosering, of langer indien vereist door lokale regelgeving.
12. Plasmadonatie (> 450 ml) binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosering.
13. Alle klinisch significante hematologische parameters buiten het normale bereik bij screening en/of baseline. Deelnemers met neutrofielen <1,5 x 109/L moeten worden uitgesloten.

14. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen, of die de deelnemer in gevaar kan brengen bij deelname aan het onderzoek. De onderzoeker moet deze vaststelling doen rekening houdend met de medische geschiedenis van de deelnemer en/of klinische of laboratoriumgegevens van een van de volgende zaken bij de screening of baseline:

    • Inflammatoire darmziekte, maagzweren, gastro-intestinaal waaronder rectale bloedingen;
    • Grote operaties aan het maagdarmkanaal, zoals gastrectomie, gastro-enterostomie of darmresectie;
    • Alvleesklierletsel of pancreatitis;
    • Leverziekte of leverbeschadiging zoals aangegeven door abnormale leverfunctietesten (zoals hieronder gedefinieerd). ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, alkalische fosfatase en serumbilirubine worden getest.
    • Elke afzonderlijke parameter van ALT, AST, GGT, alkalische fosfatase of serumbilirubine mag de bovengrens van normaal (ULN) niet overschrijden
    • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van verminderde nierfunctie zoals blijkt uit klinisch significant abnormale creatinine- of BUN- en/of ureumwaarden, of abnormale urinaire bestanddelen (bijv. albuminurie).
    • Bewijs van urinewegobstructie of moeite met urineren bij screening.
15. Gebruik van voorgeschreven medicijnen, kruidensupplementen, voorgeschreven medicinaal gebruik van cannabis/marihuana, binnen vier weken voorafgaand aan de eerste dosering, en/of zelfzorgmedicatie (OTC), voedingssupplementen (inclusief vitamines) binnen twee weken voorafgaand aan de eerste dosering doseren. Indien nodig (d.w.z. een incidentele en beperkte behoefte) is paracetamol/paracetamol acceptabel, maar moet dit worden gedocumenteerd op de pagina Gelijktijdige medicatie / Significante niet-medicamenteuze therapieën van het CRF.
16. Rokers (gebruik van tabaks-/nicotineproducten 1 week voorafgaand aan de screening). Urine-cotininespiegels zullen worden gemeten tijdens de screening en bij elke basislijn voor alle deelnemers. Rokers worden gedefinieerd als elke deelnemer die tabaksgebruik meldt en/of een urine cotinine ≥ 200 ng/ml heeft.
17. Geschiedenis van drugsmisbruik of ongezond alcoholgebruik# binnen de 12 maanden voorafgaand aan dosering, of bewijs van dergelijk misbruik zoals aangegeven door de laboratoriumtests die tijdens de screening en bij aanvang zijn uitgevoerd. #Ongezond alcoholgebruik wordt gedefinieerd als een voorgeschiedenis van of actueel alcoholmisbruik/-misbruik, gedefinieerd als ">21 eenheden voor mannen en >14 eenheden voor vrouwen in dezelfde week."
18. Geschiedenis van recreatief cannabisgebruik binnen vier weken voorafgaand aan dosering, of bewijs van dergelijk gebruik zoals aangegeven door de laboratoriumtests die zijn uitgevoerd tijdens de screening en baseline. Dit uitsluitingscriterium is ook van toepassing als cannabisgebruik is gelegaliseerd op de plaats waar de site zich bevindt. Elk voorgeschreven, medicinaal gebruik van cannabis moet worden behandeld volgens de hierboven gedefinieerde criteria voor het gebruik van voorgeschreven medicijnen.
19. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen.
20. Seksueel actieve mannen die geen condoom willen gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 5 halfwaardetijden of 14 dagen na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat langer is. Een condoom is vereist voor alle seksueel actieve mannelijke deelnemers om te voorkomen dat ze een kind verwekken EN om te voorkomen dat het onderzoeksgeneesmiddel via zaadvloeistof aan hun partner wordt toegediend gedurende 5 halfwaardetijden of 14 dagen na de laatste dosis, afhankelijk van wat het langst is. Bovendien mogen mannelijke deelnemers gedurende de hierboven vermelde periode geen sperma doneren. Bovendien moeten de vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers ook een effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
21. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden. Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal of niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of totale hysterectomie hebben ondergaan ten minste zes weken voor de screening. In het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek als wordt aangenomen dat ze niet in staat is om kinderen te krijgen. Zie Sectie 8.6.6 Zwangerschap en Vruchtbaarheidsbeoordelingen.
22. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen op het moment van inschrijving of binnen 90 dagen na de eerste dosis in deze studie, of binnen 5 halfwaardetijden na inschrijving, of totdat het verwachte PD-effect is teruggekeerd naar de uitgangswaarde, afhankelijk van welke periode het langst is; of langer indien vereist door lokale regelgeving.
23. Deelnemers die geen geschikte aderen hebben voor meervoudige venapunctiecanulatie zoals beoordeeld door de onderzoeker of afgevaardigde bij de screening
24. Deelnemers aan het voedseleffectcohort: geschiedenis van cholecystectomie of galstenen
25. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van klinisch significante allergie waarvoor behandeling nodig is, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Hooikoorts is toegestaan, tenzij deze actief is.
26. Bewijs van een actieve infectie, waaronder COVID-19
27. Deelnemers die naaste familieleden zijn van andere deelnemers
28. Deelnemers die eerder hebben deelgenomen aan een ander cohort voor dit onderzoek
29. Bekende of huidige geschiedenis van hemoglobinopathieën, waaronder sikkelcelanemie
30. Inname van grapefruit of grapefruitsap binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosering. Geen pompelmoes of pompelmoessap is toegestaan ​​tot 7 dagen na de laatste dosis