Sitravatinib 和 Nivolumab 用于治疗转移性或晚期透明细胞肾细胞癌

纳入标准：

• 患有组织学或细胞学证实的转移性/晚期透明细胞 RCC 或具有透明细胞成分的 RCC 的患者，他们在晚期或转移性环境中接受过 1 或 2 线治疗，并且最近的治疗必须包括 PD-1 或PD-L1 CPI、卡博替尼或乐伐替尼。 可接受的既往方案包括：纳武单抗加易普利姆玛（队列 A）、派姆单抗加阿西替尼、阿维鲁单抗加阿西替尼，或 VEGF 靶向单药治疗后加纳武单抗单药治疗（队列 B），或卡博替尼或乐伐替尼联合或不联合依维莫司，在之前单独接受PD-1/PD-L1 抑制剂，或与 CPI 联合使用（C 组）
• 必须有证据表明在使用包含 PD-1/PD-L1 的方案作为入组后 6 个月内接受的最后一次治疗时或治疗后（在完成先前治疗后的任何时间点）进展
• 患者必须有至少一个可测量的疾病部位，定义为可以在至少一个维度（要记录的最长直径）上准确测量的病变，并且使用常规技术测量 >= 15 毫米或使用更灵敏的技术测量 >= 10 毫米例如磁共振成像 (MRI) 或螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描。 如果患者之前曾接受过标记病变的放射治疗，则必须有自放射治疗后进展的证据
• Karnofsky 性能状态 >= 70
• 年龄 >= 18 岁

• 血红蛋白 >= 9 g/dl（允许治疗）

  • 可能接受输血
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/uL
• 血小板 >= 75,000/uL

• 总胆红素 =< 1.5 mg/dL

  • 对于吉尔伯特病患者，总胆红素应 =< 3 mg/dL (=< 51.3 umol/L)
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）或丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X 机构正常上限 (ULN)，已知的肝转移除外，其中可能< 5 x ULN

• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN（只要患者不需要透析）

  • 如果肌酐不 < 1.5 x ULN，则通过 Cockcroft-Gault 方法或当地机构标准计算，肌酐清除率 (CrCl) 必须 >= 40 mL/kg/1.73 米^2
• 进入研究前机构标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x ULN。 如果出现以下情况，则允许进行抗凝治疗：入组时使用稳定剂量的低分子肝素 (LMWH) > 2 周（14 天）或入组时使用直接口服抗凝剂 (DOAC) > 2 周
• 有生育能力的女性患者（未绝经至少 12 个月且未手术绝育）在进入研究前必须进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）。 如果在开始研究药物前 > 14 天进行妊娠试验，则必须重复妊娠试验
• 女性不得哺乳
• 必须（由主治医师）判断有重大精神疾病病史的患者能够充分理解研究的研究性质以及与治疗相关的风险
• 脑转移受控的患者如果有孤立性脑转移，已通过手术切除或接受放射外科或伽玛刀治疗，且 1 个月（4 周）内无复发或水肿，则允许接受治疗

排除标准：

• 患者在过去 2 年内不得患有任何其他恶性肿瘤，除了任何部位的原位癌、经过充分治疗（切除或放疗后无复发）的宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或活动性研究者认为不会潜在干扰患者参与和/或完成该试验的能力的非威胁性第二恶性肿瘤。 示例包括但不限于：尿路上皮癌 Ta 或 T1 级、通过主动监测治疗的前列腺腺癌
• 目前正在接受抗癌治疗或在入组本研究后 2 周（14 天）内接受过抗癌治疗（包括化疗和靶向治疗）的患者被排除在外。 此外，在首次服用 sitravatinib 之前超过 14 天完成姑息性放射治疗的患者也符合条件
• 在研究药物开始后 28 天内进行过大手术或重大创伤性损伤（损伤需要 > 28 天才能愈合）的患者，尚未从任何大手术的副作用中恢复的患者（定义为需要全身麻醉），或预计在研究过程中需要进行大手术的患者
• 既往有因 CPI（PD-1、PD-L1 或 CTLA-4）引起的 3 级或更严重免疫相关不良事件病史的患者，但内分泌不良事件与适当的激素替代或无症状淀粉酶/脂肪酶升高除外

• 活动性或先前记录的自身免疫性疾病，如下所示：

  • 炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）
  • 间质性肺病 (ILD)、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎或任何临床活动性 ILD 的证据。
  • 研究治疗首次给药前 2 年内患有其他医学上重要的自身免疫性疾病。 注：允许患有1型糖尿病、白斑病、仅需激素替代治疗的Graves病、仅需激素替代治疗的残余甲状腺功能减退症或不需要全身治疗的牛皮癣或干燥综合征的患者

• 免疫功能低下的情况，如下所示：

  • 已知的急性或慢性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
  • 原发性免疫缺陷病史
  • 病史或同种异体移植
  • 在研究治疗首次给药前 28 天内正在或既往使用过免疫抑制药物，局部、眼部、鼻内和吸入皮质类固醇除外，或全身性皮质类固醇，剂量等于每天 10 毫克泼尼松
• 研究者认为会使研究药物的给药变得危险或混淆不良事件解释的任何潜在的医疗状况，例如与频繁腹泻、不受控制的恶心、呕吐、吸收不良综合征或小肠切除相关的状况可能会显着改变 sitravatinib 的吸收
• 接受任何伴随的肾细胞癌全身治疗的患者被排除在外
• 在这项研究中，不得安排患者接受另一种实验药物

• 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响他们参与研究的其他状况的患者，例如：

  • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级症状性充血性心力衰竭
  • 不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、研究药物开始后 6 个月内的心肌梗死、严重的不受控制的心律失常或任何其他有临床意义的心脏病
  • 肺功能严重受损定义为 02 饱和度在室内空气中静止时为 88% 或更低
  • 不受控制的糖尿病定义为血糖 > 200 mg/dl (11.1 mmol/l)
  • 尽管采用了适当的抗生素或其他治疗方法，仍未得到控制的全身性真菌、细菌、病毒或其他感染（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状且无改善）
  • 肝病，如肝硬化或慢性活动性肝炎；使用 HBV 表面抗原 (HBV sAg) 检测乙型肝炎病毒 (HBV) 阳性或使用 HCV 核糖核酸 (RNA) 检测丙型肝炎病毒 (HCV) 阳性或表明急性或慢性感染的 HCV 抗体检测
• 患者不得有其他疾病史、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果，以合理怀疑禁忌使用 sitravatinib 或 nivolumab 或可能影响研究结果解释或呈现的疾病或病症治疗并发症的高风险对象
• 患者不应在进入研究后一周（7 天）内或研究期间接受减毒活疫苗的免疫接种
• 不受控制的脑或软脑膜转移，包括继续需要糖皮质激素治疗脑或软脑膜转移的患者
• 怀孕或哺乳的女性患者，或未使用有效节育方法的有生育能力的成年人。 如果患者可以怀孕或成为孩子的父亲，则需要在研究期间以及之后的 23 周（女性）或 31 周（男性）内采取适当的节育方法，包括双屏障方法（同时使用 2 种方法）您停止接受研究药物。 如果正在使用屏障避孕药，则男女必须在整个试验过程中继续使用这些避孕药具。 荷尔蒙避孕药不能作为唯一的避孕方法。 （有生育能力的女性必须在进入研究前 14 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 如果在西曲伐替尼给药前 14 天以上进行妊娠试验，则必须重复妊娠试验）
• 任何不符合本协议要求的预约的患者不得参加本研究
• 与已知会显着延长 QT 间期和/或增加尖端扭转性室性心律失常风险的药物同时治疗。 首席研究员 (PI) 是资格相关问题的最终仲裁者
• 左心室射血分数 (LVEF) < 40 的患者