Sitravatinib e Nivolumab para o Tratamento de Cancro de Células Renais Metastático ou Avançado de Células Claras

Critério de inclusão:

• Pacientes com RCC metastático/avançado de células claras confirmado histologicamente ou citologicamente, ou RCC com um componente de células claras, que receberam 1 ou 2 linhas anteriores de tratamento no cenário avançado ou metastático, e o tratamento mais recente deve incluir um PD-1 ou PD-L1 CPI, cabozantinibe ou lenvatinibe. Exemplos de regimes anteriores aceitáveis ​​incluem: nivolumab mais ipilimumab (coorte A), pembrolizumab mais axitinib, avelumab mais axitinib ou monoterapia direcionada a VEGF seguida de monoterapia com nivolumab (coorte B), ou cabozantinib ou lenvatinib com ou sem everolimus, recebidos isoladamente sequencialmente antes Inibidores de PD-1/PD-L1 ou em combinação com CPIs (coorte C)
• Deve haver evidência de progressão durante ou após o tratamento (em qualquer ponto após a conclusão da terapia anterior) com um regime contendo PD-1/PD-L1 como o último tratamento recebido dentro de 6 meses após a inscrição
• Os pacientes devem ter pelo menos um local mensurável da doença, definido como uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) e mede >= 15 mm com técnicas convencionais ou >= 10 mm com técnicas mais sensíveis como ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada espiral (TC). Se o paciente já teve irradiação anterior para a(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência de progressão desde que a radiação
• Estado de desempenho de Karnofsky >= 70
• Idade >= 18 anos

• Hemoglobina >= 9 g/dl (tratamento permitido)

  • Pode receber transfusão
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/uL
• Plaquetas >= 75.000/uL

• Bilirrubina total = < 1,5 mg/dL

  • Para pacientes com doença de Gilbert, a bilirrubina total deve =< 3 mg/dL (=< 51,3 umol/L)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) ou alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 X limite superior institucional normal (LSN), exceto em metástase hepática conhecida, em que pode ser < 5 x LSN

• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN (desde que o paciente não necessite de diálise)

  • Se a creatinina não for < 1,5 x LSN, calcule pelos métodos Cockcroft-Gault ou padrão institucional local e a depuração da creatinina (CrCl) deve ser >= 40 mL/kg/1,73 m^2
• Razão normalizada institucional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN antes da entrada no estudo. A anticoagulação terapêutica é permitida se: em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular (HBPM) por > 2 semanas (14 dias) no momento da inscrição ou em um anticoagulante oral direto (DOAC) por > 2 semanas no momento da inscrição
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (não na pós-menopausa por pelo menos 12 meses e não cirurgicamente estéreis) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) antes de entrar no estudo. O teste de gravidez deve ser repetido se realizado > 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo
• As mulheres não devem estar amamentando
• Pacientes com histórico de doença psiquiátrica grave devem ser julgados (pelo médico assistente) como capazes de entender completamente a natureza investigativa do estudo e os riscos associados à terapia
• Pacientes com metástases cerebrais controladas são permitidos no protocolo se tiverem metástases cerebrais solitárias que foram ressecadas cirurgicamente ou tratadas com radiocirurgia ou faca gama, sem recorrência ou edema por 1 mês (4 semanas)

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter nenhuma outra neoplasia maligna nos últimos 2 anos, exceto carcinoma in situ de qualquer local, carcinoma do colo do útero adequadamente tratado (sem recorrência pós-ressecção ou pós-radioterapia) ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele ou ativos segunda malignidade não ameaçadora que, na opinião do investigador, não interferiria potencialmente na capacidade do paciente de participar e/ou concluir este estudo. Os exemplos incluem, entre outros: câncer urotelial grau Ta ou T1, adenocarcinoma da próstata tratado por vigilância ativa
• Os pacientes que atualmente recebem terapias anticâncer ou que receberam terapias anticâncer dentro de 2 semanas (14 dias) a partir da inclusão neste estudo (incluindo quimioterapia e terapia direcionada) são excluídos. Além disso, os pacientes que concluíram a radioterapia paliativa mais de 14 dias antes da primeira dose de sitravatinibe são elegíveis
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa (lesão que requer > 28 dias para cicatrizar) dentro de 28 dias após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que devem necessitar de cirurgia de grande porte durante o estudo
• Pacientes com história prévia de grau 3 ou piores eventos adversos relacionados ao sistema imunológico atribuídos a CPIs (PD-1, PD-L1 ou CTLA-4), exceto eventos adversos endócrinos com reposição hormonal apropriada ou elevações assintomáticas de amilase/lipase

• Doença autoimune documentada ativa ou prévia, como segue:

  • Doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
  • Doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.
  • Outra doença autoimune clinicamente importante dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: São permitidos pacientes com diabetes tipo 1, vitiligo, doença de Graves que requer apenas reposição hormonal, hipotireoidismo residual que requer apenas reposição hormonal ou psoríase ou síndrome de Sjögren sem necessidade de tratamento sistêmico.

• Condições imunocomprometidas, como segue:

  • Infecção aguda ou crônica conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
  • História de imunodeficiência primária
  • Histórico ou transplante alogênico
  • Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de corticosteroides tópicos, oculares, intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em dose equivalente = < 10 mg de prednisona diariamente
• Qualquer condição médica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação de eventos adversos, como uma condição associada a diarreia frequente, náuseas descontroladas, vômitos, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado que pode alterar significativamente a absorção de sitravatinib
• Pacientes recebendo qualquer terapia sistêmica concomitante para câncer de células renais são excluídos
• Os pacientes não devem ser agendados para receber outro medicamento experimental durante este estudo

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da New York Heart Association
  • Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
  • Função pulmonar gravemente prejudicada, definida como 02 saturação que é de 88% ou menos em repouso em ar ambiente
  • Diabetes não controlado, definido por glicose no sangue > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
  • Infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que não é controlada (definida como a exibição contínua de sinais/sintomas relacionados à infecção e sem melhora) apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento
  • Doença hepática, como cirrose ou hepatite crônica ativa; Teste positivo para vírus da hepatite B (HBV) usando teste de antígeno de superfície HBV (HBV sAg) ou teste positivo para vírus da hepatite C (HCV) usando ácido ribonucléico (RNA) HCV ou teste de anticorpo HCV indicando infecção aguda ou crônica
• Os pacientes não devem ter histórico de outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que dê suspeita razoável de doença ou condição que contraindique o uso de sitravatinibe ou nivolumabe ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o sujeito em alto risco de complicações do tratamento
• Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana (7 dias) da entrada no estudo ou durante o período do estudo
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas descontroladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticóides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. Se um paciente puder engravidar ou ser pai de uma criança, métodos apropriados de controle de natalidade, incluindo um método de dupla barreira (2 métodos ao mesmo tempo), são necessários durante o estudo e por 23 semanas (mulheres) ou 31 semanas (homens) após você parar de receber os medicamentos do estudo. Se contraceptivos de barreira estiverem sendo usados, eles devem ser continuados durante o estudo por ambos os sexos. Os contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como único método contraceptivo. (As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 14 dias antes da entrada no estudo. O teste de gravidez deve ser repetido se realizado > 14 dias antes da administração de sitravatinibe)
• Quaisquer pacientes que não cumpram as consultas exigidas neste protocolo não devem ser incluídos neste estudo
• Terapia concomitante com medicamentos conhecidos por prolongar significativamente o intervalo QT e/ou associada a risco aumentado de arritmia Torsade de Pointes. O investigador principal (PI) é o árbitro final em questões relacionadas à elegibilidade
• Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40