Sitrawatynib i niwolumab w leczeniu przerzutowego lub zaawansowanego jasnokomórkowego raka nerki

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami/zaawansowanym jasnokomórkowym rakiem nerkowokomórkowym lub rakiem nerkowokomórkowym z komponentą jasnokomórkową, którzy otrzymali wcześniej 1 lub 2 linie leczenia w stadium zaawansowanym lub z przerzutami, a ostatnie leczenie musi obejmować PD-1 lub PD-L1 CPI, kabozantynib lub lenwatynib. Przykłady dopuszczalnych wcześniejszych schematów leczenia obejmują: niwolumab z ipilimumabem (kohorta A), pembrolizumab z aksytynibem, awelumab z aksytynibem lub monoterapię ukierunkowaną na VEGF, po której następuje monoterapia niwolumabem (kohorta B) lub kabozantynib lub lenwatynib z ewerolimusem lub bez ewerolimusu, podawane oddzielnie przed Inhibitory PD-1/PD-L1 lub w połączeniu z CPI (kohorta C)
• Muszą istnieć dowody na progresję w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu (w dowolnym momencie po zakończeniu wcześniejszej terapii) schematem zawierającym PD-1/PD-L1 jako ostatnim leczeniem otrzymanym w ciągu 6 miesięcy od włączenia
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby, zdefiniowane jako zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) i która mierzy >= 15 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy bardziej czułych technikach takie jak obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub spiralna tomografia komputerowa (CT). Jeśli pacjent był wcześniej napromieniany w stosunku do zmian znacznikowych, muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania
• Stan sprawności Karnofsky'ego >= 70
• Wiek >= 18 lat

• Hemoglobina >= 9 g/dl (leczenie dozwolone)

  • Może otrzymać transfuzję
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ul
• Płytki >= 75 000/ul

• Bilirubina całkowita =< 1,5 mg/dl

  • U pacjentów z chorobą Gilberta bilirubina całkowita powinna wynosić =< 3 mg/dl (=< 51,3 umol/l)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) w danej instytucji, z wyjątkiem znanych przerzutów do wątroby, gdzie może być < 5 x GGN

• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN (o ile pacjent nie wymaga dializy)

  • Jeśli stężenie kreatyniny nie wynosi < 1,5 x GGN, należy obliczyć metodą Cockcrofta-Gaulta lub lokalnym standardem instytucji, a klirens kreatyniny (CrCl) musi wynosić >= 40 ml/kg/1,73 m^2
• Instytucjonalny współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) = < 1,5 x GGN przed włączeniem do badania. Terapeutyczna antykoagulacja jest dozwolona, ​​jeśli: przyjmuje stałą dawkę heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) przez > 2 tygodnie (14 dni) w chwili włączenia do badania lub przyjmuje bezpośredni doustny antykoagulant (DOAC) przez > 2 tygodnie w chwili włączenia
• Pacjentki w wieku rozrodczym (nie po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy i niesterylne chirurgicznie) przed włączeniem do badania muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]). Test ciążowy należy powtórzyć, jeśli wykonano go > 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• Pacjenci z poważnymi chorobami psychicznymi w wywiadzie muszą zostać uznani (przez lekarza prowadzącego) za zdolnych do pełnego zrozumienia badawczego charakteru badania i ryzyka związanego z terapią
• Pacjenci z kontrolowanymi przerzutami do mózgu są dopuszczani do protokołu, jeśli mieli pojedyncze przerzuty do mózgu, które zostały usunięte chirurgicznie lub leczone radiochirurgią lub nożem gamma, bez nawrotu lub obrzęku przez 1 miesiąc (4 tygodnie)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjentki nie mogą mieć w ciągu ostatnich 2 lat żadnych innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka in situ dowolnej lokalizacji, odpowiednio leczonego (bez nawrotów po resekcji lub po radioterapii) raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, ani aktywnego niegroźny drugi nowotwór złośliwy, który w opinii badacza nie będzie potencjalnie kolidował ze zdolnością pacjenta do udziału i/lub ukończenia tego badania. Przykłady obejmują między innymi: rak urotelialny stopnia Ta lub T1, gruczolakorak gruczołu krokowego leczony aktywnym nadzorem
• Pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub pacjenci, którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni (14 dni) od włączenia do tego badania (w tym chemioterapia i terapia celowana) są wykluczeni. Ponadto kwalifikują się pacjenci, którzy ukończyli radioterapię paliatywną na więcej niż 14 dni przed pierwszą dawką sitrawatynibu.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz (uraz wymagający > 28 dni do zagojenia) w ciągu 28 dni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, u których nie wyzdrowiały skutki uboczne jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagające znieczulenia ogólnego) lub pacjentów, którzy prawdopodobnie będą wymagać poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub gorszym w wywiadzie, przypisywanymi CPI (PD-1, PD-L1 lub CTLA-4), z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych dotyczących układu hormonalnego z odpowiednią substytucją hormonalną lub bezobjawowym zwiększeniem aktywności amylazy/lipazy

• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna, jak poniżej:

  • Choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
  • Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakikolwiek dowód klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
  • Inna medycznie istotna choroba autoimmunologiczna występująca w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Pacjenci z cukrzycą typu 1, bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa wymagającą jedynie hormonalnej terapii hormonalnej, resztkową niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii hormonalnej, łuszczycą lub zespołem Sjögrena nie wymagającym leczenia ogólnoustrojowego

• Następujące stany upośledzające odporność:

  • Znane ostre lub przewlekłe zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
  • Historia pierwotnego niedoboru odporności
  • Historia lub przeszczep allogeniczny
  • Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem kortykosteroidów miejscowych, do oczu, donosowych i wziewnych lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w równoważnej dawce =< 10 mg prednizonu na dobę
• Każdy podstawowy stan chorobowy, który w opinii Badacza sprawi, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych, na przykład stan związany z częstą biegunką, niekontrolowanymi nudnościami, wymiotami, zespołem złego wchłaniania lub resekcją jelita cienkiego, który może znacząco zmieniać wchłanianie sitrawatynibu
• Wykluczeni są pacjenci otrzymujący jakąkolwiek jednocześnie systemową terapię raka nerkowokomórkowego
• Pacjentom nie wolno planować przyjmowania innego leku eksperymentalnego podczas tego badania

• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  • Niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
  • Poważnie upośledzona czynność płuc zdefiniowana jako wysycenie 02, które wynosi 88% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym
  • Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy we krwi > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
  • Ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, która nie jest kontrolowana (zdefiniowana jako wykazująca utrzymujące się oznaki/podmioty związane z infekcją i bez poprawy) pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia
  • Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby; Dodatni wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) przy użyciu testu z antygenem powierzchniowym HBV (HBV sAg) lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) przy użyciu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV lub testu na przeciwciała HCV wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Pacjenci nie mogą mieć historii innych chorób, dysfunkcji metabolicznych, wyników badania fizykalnego ani wyników badań laboratoryjnych dających uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania sitrawatynibu lub niwolumabu lub który mógłby wpłynąć na interpretację wyników badania lub sprawić, że podmiot z dużym ryzykiem powikłań leczenia
• Pacjenci nie powinni być immunizowani żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu jednego tygodnia (7 dni) od włączenia do badania lub w okresie badania
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń. Jeśli pacjentka może zajść w ciążę lub spłodzić dziecko, wymagane są odpowiednie metody antykoncepcji, w tym metoda podwójnej bariery (2 metody jednocześnie), podczas badania i przez 23 tygodnie (kobiety) lub 31 tygodni (mężczyźni) po przestaniesz otrzymywać badane leki. Jeżeli stosowane są barierowe środki antykoncepcyjne, obie płcie muszą je stosować przez cały czas trwania badania. Hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako jedyna metoda antykoncepcji. (Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania. Test ciążowy należy powtórzyć, jeśli został wykonany > 14 dni przed podaniem sitrawatynibu)
• Żaden pacjent, który nie może dotrzymać terminów wizyt wymaganych w tym protokole, nie może zostać włączony do tego badania
• Jednoczesna terapia z lekami, o których wiadomo, że znacząco wydłużają odstęp QT i (lub) wiążą się ze zwiększonym ryzykiem arytmii typu Torsade de Pointes. Główny badacz (PI) jest ostatecznym arbitrem w kwestiach związanych z kwalifikowalnością
• Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40