Sitravatinib et Nivolumab pour le traitement du cancer du rein à cellules claires métastatique ou avancé

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un CCR à cellules claires métastatique/avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement, ou d'un CCR à cellules claires, qui ont reçu 1 ou 2 lignes de traitement antérieures dans le cadre avancé ou métastatique, et le traitement le plus récent doit inclure un PD-1 ou PD-L1 CPI, cabozantinib ou lenvatinib. Exemples de schémas thérapeutiques antérieurs acceptables : nivolumab plus ipilimumab (cohorte A), pembrolizumab plus axitinib, avélumab plus axitinib, ou monothérapie ciblant le VEGF suivie d'une monothérapie par nivolumab (cohorte B), ou cabozantinib ou lenvatinib avec ou sans évérolimus, reçus seuls de manière séquentielle avant Inhibiteurs PD-1/PD-L1, ou en association avec les CPI (cohorte C)
• Il doit y avoir des preuves de progression pendant ou après le traitement (à tout moment après la fin du traitement antérieur) avec un régime contenant PD-1/PD-L1 comme dernier traitement reçu dans les 6 mois suivant l'inscription
• Les patients doivent avoir au moins un site mesurable de la maladie, défini comme une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) et mesure >= 15 mm avec des techniques conventionnelles ou >= 10 mm avec des techniques plus sensibles comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie spirale (CT). Si le patient a déjà subi une radiothérapie sur la ou les lésions marqueurs, il doit y avoir des signes de progression depuis la radiothérapie
• Statut de performance de Karnofsky >= 70
• Âge >= 18 ans

• Hémoglobine >= 9 g/dl (traitement autorisé)

  • Peut recevoir une transfusion
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 000/uL
• Plaquettes >= 75 000/uL

• Bilirubine totale =< 1,5 mg/dL

  • Pour les patients atteints de la maladie de Gilbert, la bilirubine totale doit =< 3 mg/dL (=< 51,3 umol/L)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) ou alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), sauf en cas de métastase hépatique connue, où être < 5 x LSN

• Créatinine sérique = < 1,5 x LSN (tant que le patient n'a pas besoin de dialyse)

  • Si la créatinine n'est pas < 1,5 x LSN, alors calculer par les méthodes de Cockcroft-Gault ou la norme institutionnelle locale et la clairance de la créatinine (CrCl) doit être >= 40 mL/kg/1,73 m^2
• Rapport normalisé institutionnel (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN avant l'entrée dans l'étude. L'anticoagulation thérapeutique est autorisée si : sous dose stable d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) depuis > 2 semaines (14 jours) au moment de l'inscription ou sous anticoagulant oral direct (AOD) depuis > 2 semaines au moment de l'inscription
• Les patientes en âge de procréer (non ménopausées depuis au moins 12 mois et non stériles chirurgicalement) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) avant l'entrée dans l'étude. Le test de grossesse doit être répété s'il est effectué> 14 jours avant le début du médicament à l'étude
• Les femmes ne doivent pas allaiter
• Les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique majeure doivent être jugés (par le médecin traitant) capables de comprendre pleinement la nature expérimentale de l'étude et les risques associés à la thérapie
• Les patients avec des métastases cérébrales contrôlées sont autorisés sur le protocole s'ils avaient des métastases cérébrales solitaires qui ont été réséquées chirurgicalement ou traitées par radiochirurgie ou couteau gamma, sans récidive ni œdème pendant 1 mois (4 semaines)

Critère d'exclusion:

• Les patientes ne doivent pas avoir d'autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ de n'importe quel site, d'un carcinome du col de l'utérus ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, traité de manière adéquate (sans récidive après résection ou après radiothérapie). deuxième tumeur maligne non menaçante qui, de l'avis de l'investigateur, n'interférerait pas potentiellement avec la capacité du patient à participer et/ou à terminer cet essai. Exemples non limitatifs : cancer urothélial de grade Ta ou T1, adénocarcinome de la prostate traité par surveillance active
• Les patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou qui ont reçu des thérapies anticancéreuses dans les 2 semaines (14 jours) suivant l'inscription à cette étude (y compris la chimiothérapie et la thérapie ciblée) sont exclus. De plus, les patients qui ont terminé une radiothérapie palliative plus de 14 jours avant la première dose de sitravatinib sont éligibles
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante (blessure nécessitant > 28 jours pour guérir) dans les 28 jours suivant le début du médicament à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale), ou les patients qui devraient nécessiter une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Patients ayant des antécédents d'événements indésirables liés au système immunitaire de grade 3 ou pire attribués aux CPI (PD-1, PD-L1 ou CTLA-4), à l'exception des événements indésirables endocriniens avec remplacement hormonal approprié ou élévations asymptomatiques de l'amylase/lipase

• Maladie auto-immune active ou antérieurement documentée, comme suit :

  • Maladie intestinale inflammatoire (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
  • Pneumopathie interstitielle (PPI), PID d'origine médicamenteuse, pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou toute preuve de PID cliniquement active.
  • Autre maladie auto-immune médicalement importante dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : les patients atteints de diabète de type 1, de vitiligo, de la maladie de Graves ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, d'hypothyroïdie résiduelle nécessitant uniquement un remplacement hormonal, ou de psoriasis ou du syndrome de Sjögren ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés

• Conditions immunodéprimées, comme suit :

  • Infection aiguë ou chronique connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  • Antécédents d'immunodéficience primaire
  • Antécédents ou greffe allogénique
  • Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des corticostéroïdes topiques, oculaires, intranasaux et inhalés, ou des corticostéroïdes systémiques à une dose équivalente = < 10 mg de prednisone par jour
• Toute condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation des événements indésirables, comme une condition associée à une diarrhée fréquente, des nausées incontrôlées, des vomissements, un syndrome de malabsorption ou une résection de l'intestin grêle qui peut altérer de manière significative l'absorption du sitravatinib
• Les patients recevant un traitement systémique concomitant pour le cancer des cellules rénales sont exclus
• Les patients ne doivent pas être programmés pour recevoir un autre médicament expérimental pendant cette étude

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association
  • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
  • Fonction pulmonaire gravement altérée, définie comme une saturation en 02 de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant
  • Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
  • Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration) malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement
  • Maladie du foie, comme la cirrhose ou l'hépatite chronique active ; Test positif pour le virus de l'hépatite B (VHB) à l'aide du test de l'antigène de surface du VHB (HBV sAg) ou test positif pour le virus de l'hépatite C (VHC) à l'aide d'un test d'acide ribonucléique (ARN) du VHC ou d'anticorps du VHC indiquant une infection aiguë ou chronique
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents d'autres maladies, de dysfonctionnement métabolique, de résultats d'examen physique ou de résultats de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation du sitravatinib ou du nivolumab ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou rendre le sujet à haut risque de complications du traitement
• Les patients ne doivent pas recevoir d'immunisation avec des vaccins vivants atténués dans la semaine (7 jours) suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour les métastases cérébrales ou leptoméningées
• Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Si une patiente peut devenir enceinte ou avoir un enfant, des méthodes de contraception appropriées, y compris une méthode à double barrière (2 méthodes en même temps), sont nécessaires pendant l'étude et pendant 23 semaines (femmes) ou 31 semaines (hommes) après vous cessez de recevoir les médicaments à l'étude. Si des contraceptifs barrières sont utilisés, ils doivent être poursuivis tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables comme seule méthode de contraception. (Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude. Le test de grossesse doit être répété s'il est effectué > 14 jours avant l'administration de sitravatinib)
• Tout patient qui ne peut pas se conformer aux rendez-vous requis dans ce protocole ne doit pas être inscrit dans cette étude
• Traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger considérablement l'intervalle QT et/ou associés à un risque accru d'arythmie en torsade de pointes. Le chercheur principal (PI) est l'arbitre final pour les questions liées à l'éligibilité
• Patients avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40