Sitravatinib y nivolumab para el tratamiento del cáncer de células renales metastásico o avanzado de células claras

Criterios de inclusión:

• Pacientes con CCR metastásico/avanzado de células claras confirmado histológica o citológicamente, o CCR con un componente de células claras, que hayan recibido 1 o 2 líneas previas de tratamiento en el entorno avanzado o metastásico, y el tratamiento más reciente debe incluir un PD-1 o PD-L1 CPI, cabozantinib o lenvatinib. Los ejemplos de regímenes anteriores aceptables incluyen: nivolumab más ipilimumab (cohorte A), pembrolizumab más axitinib, avelumab más axitinib o monoterapia dirigida a VEGF seguida de monoterapia con nivolumab (cohorte B), o cabozantinib o lenvatinib con o sin everolimus, recibidos solos de forma secuencial antes Inhibidores de PD-1/PD-L1, o en combinación con CPI (cohorte C)
• Debe haber evidencia de progresión durante o después del tratamiento (en cualquier momento después de completar la terapia anterior) con un régimen que contiene PD-1/PD-L1 como último tratamiento recibido dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
• Los pacientes deben tener al menos un sitio medible de la enfermedad, definido como una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) y mide >= 15 mm con técnicas convencionales o >= 10 mm con técnicas más sensibles como la resonancia magnética nuclear (RMN) o la tomografía computarizada (TC) espiral. Si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) marcadora(s), debe haber evidencia de progresión desde que la radiación
• Estado funcional de Karnofsky >= 70
• Edad >= 18 años

• Hemoglobina >= 9 g/dl (tratamiento permitido)

  • Puede recibir transfusión
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/uL
• Plaquetas >= 75.000/ul

• Bilirrubina total =< 1,5 mg/dL

  • Para pacientes con la enfermedad de Gilbert, la bilirrubina total debe ser =< 3 mg/dL (=< 51,3 umol/L)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) o alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 X límite superior normal institucional (ULN), excepto en metástasis hepática conocida, en la que puede ser < 5 x LSN

• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN (siempre y cuando el paciente no requiera diálisis)

  • Si la creatinina no es < 1,5 x ULN, entonces calcule mediante los métodos de Cockcroft-Gault o el estándar institucional local y el aclaramiento de creatinina (CrCl) debe ser >= 40 ml/kg/1,73 m ^ 2
• Relación normalizada institucional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x ULN antes del ingreso al estudio. Se permite la anticoagulación terapéutica si: en una dosis estable de heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante > 2 semanas (14 días) en el momento de la inscripción o en un anticoagulante oral directo (DOAC) durante > 2 semanas en el momento de la inscripción
• Las pacientes en edad fértil (no posmenopáusicas durante al menos 12 meses y no estériles quirúrgicamente) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) antes de ingresar al estudio. La prueba de embarazo debe repetirse si se realiza > 14 días antes de comenzar el fármaco del estudio
• Las mujeres no deben estar amamantando
• Los pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas importantes deben ser considerados (por el médico tratante) como capaces de comprender completamente la naturaleza de investigación del estudio y los riesgos asociados con la terapia.
• Los pacientes con metástasis cerebrales controladas están permitidos en el protocolo si tuvieron metástasis cerebrales solitarias que fueron resecadas quirúrgicamente o tratadas con radiocirugía o bisturí gamma, sin recurrencia o edema durante 1 mes (4 semanas)

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben tener otras neoplasias malignas en los últimos 2 años, excepto carcinoma in situ de cualquier sitio, carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente (sin recurrencia posterior a la resección o posterior a la radioterapia) o carcinomas de células basales o escamosas de la piel, o carcinoma activo segunda neoplasia maligna no amenazante que, en opinión del investigador, no interferiría potencialmente con la capacidad del paciente para participar y/o completar este ensayo. Los ejemplos incluyen, entre otros: cáncer urotelial de grado Ta o T1, adenocarcinoma de próstata tratado mediante vigilancia activa
• Se excluyen los pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 2 semanas (14 días) desde la inscripción en este estudio (incluida la quimioterapia y la terapia dirigida). Además, los pacientes que hayan completado la radioterapia paliativa más de 14 días antes de la primera dosis de sitravatinib son elegibles
• Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor o lesión traumática importante (lesión que requiere > 28 días para sanar) dentro de los 28 días posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general), o pacientes que se espera que requieran cirugía mayor durante el curso del estudio
• Pacientes con antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 o peor atribuidos a CPI (PD-1, PD-L1 o CTLA-4), excepto eventos adversos endocrinos con reemplazo hormonal adecuado o elevaciones asintomáticas de amilasa/lipasa

• Enfermedad autoinmune activa o previa documentada, según se indica a continuación:

  • Enfermedad intestinal inflamatoria (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
  • Enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa.
  • Otra enfermedad autoinmune médicamente importante dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Se permiten pacientes con diabetes tipo 1, vitiligo, enfermedad de Graves que solo requieren reemplazo hormonal, hipotiroidismo residual que solo requiere reemplazo hormonal o psoriasis o síndrome de Sjogren que no requieren tratamiento sistémico.

• Condiciones inmunocomprometidas, como sigue:

  • Infección aguda o crónica conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
  • Historia de inmunodeficiencia primaria
  • Antecedentes o trasplante alogénico
  • Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de corticosteroides tópicos, oculares, intranasales e inhalados, o corticosteroides sistémicos a una dosis equivalente = < 10 mg de prednisona al día
• Cualquier condición médica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos, como una condición asociada con diarrea frecuente, náuseas no controladas, vómitos, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado que puede alterar significativamente la absorción de sitravatinib
• Se excluyen los pacientes que reciben cualquier tratamiento sistémico concomitante para el cáncer de células renales.
• Los pacientes no deben programarse para recibir otro fármaco experimental mientras estén en este estudio.

• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
  • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
  • Función pulmonar gravemente deteriorada, definida como una saturación de O2 del 88 % o menos en reposo con aire ambiente
  • Diabetes no controlada definida por glucosa en sangre > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
  • Infección fúngica, bacteriana, viral u otra sistémica que no está controlada (definida como la exhibición de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría) a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento
  • Enfermedad hepática, como cirrosis o hepatitis crónica activa; Prueba positiva para el virus de la hepatitis B (VHB) usando la prueba del antígeno de superficie del VHB (HBV sAg) o prueba positiva para el virus de la hepatitis C (VHC) usando el ácido ribonucleico (ARN) del VHC o la prueba de anticuerpos contra el VHC que indica infección aguda o crónica
• Los pacientes no deben tener antecedentes de otras enfermedades, disfunción metabólica, hallazgos del examen físico o hallazgos de laboratorio clínico que hagan sospechar razonablemente una enfermedad o condición que contraindique el uso de sitravatinib o nivolumab o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o hacer el sujeto con alto riesgo de complicaciones del tratamiento
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de una semana (7 días) del ingreso al estudio o durante el período del estudio.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Si una paciente puede quedar embarazada o engendrar un hijo, se requieren métodos anticonceptivos apropiados, incluido un método de doble barrera (2 métodos al mismo tiempo), durante el estudio y durante 23 semanas (mujeres) o 31 semanas (hombres) después deja de recibir los medicamentos del estudio. Si se utilizan anticonceptivos de barrera, ambos sexos deben continuar durante todo el ensayo. Los anticonceptivos hormonales no son aceptables como único método anticonceptivo. (Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio. La prueba de embarazo debe repetirse si se realiza > 14 días antes de la administración de sitravatinib)
• Cualquier paciente que no pueda cumplir con las citas requeridas en este protocolo no debe inscribirse en este estudio.
• Terapia concurrente con medicamentos conocidos por prolongar significativamente el intervalo QT y/o asociados con un mayor riesgo de arritmia Torsade de Pointes. El investigador principal (PI) es el árbitro final en cuestiones relacionadas con la elegibilidad
• Pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40