Sitravatinib a nivolumab pro léčbu metastatického nebo pokročilého karcinomu z jasných buněk ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným metastatickým/pokročilým RCC z jasných buněk nebo RCC s jasnou buněčnou složkou, kteří podstoupili 1 nebo 2 předchozí linie léčby v pokročilém nebo metastatickém nastavení a nejnovější léčba musí zahrnovat PD-1 nebo PD-L1 CPI, cabozantinib nebo lenvatinib. Příklady přijatelných předchozích režimů zahrnují: nivolumab plus ipilimumab (kohorta A), pembrolizumab plus axitinib, avelumab plus axitinib nebo monoterapie cílená na VEGF následovaná monoterapií nivolumabem (kohorta B) nebo cabozantinib nebo lenvatinib před podáním samostatně nebo bez sekvenčně everolimu, Inhibitory PD-1/PD-L1 nebo v kombinaci s CPI (kohorta C)
• Musí existovat důkazy o progresi během léčby nebo po ní (v kterémkoli okamžiku po dokončení předchozí léčby) s režimem obsahujícím PD-1/PD-L1 jako poslední léčbou přijatou během 6 měsíců od zařazení.
• Pacienti musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, definované jako léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) a měří >= 15 mm konvenčními technikami nebo >= 10 mm citlivějšími technikami jako je magnetická rezonance (MRI) nebo spirální počítačová tomografie (CT). Pokud pacient již dříve podstoupil ozařování markerové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování
• Stav výkonu podle Karnofského >= 70
• Věk >= 18 let

• Hemoglobin >= 9 g/dl (léčba povolena)

  • Může dostat transfuzi
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/ul
• Krevní destičky >= 75 000/ul

• Celkový bilirubin =< 1,5 mg/dl

  • U pacientů s Gilbertovou chorobou by měl celkový bilirubin =< 3 mg/dl (=< 51,3 umol/l)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) nebo alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) =< 2,5 násobek institucionální horní hranice normálu (ULN), s výjimkou známých jaterních metastáz, kde může být < 5 x ULN

• Sérový kreatinin = < 1,5 x ULN (pokud pacient nevyžaduje dialýzu)

  • Pokud kreatinin není < 1,5 x ULN, pak vypočítejte Cockcroft-Gault metodami nebo místním institucionálním standardem a clearance kreatininu (CrCl) musí být >= 40 ml/kg/1,73 m^2
• Institucionálně normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x ULN před vstupem do studie. Terapeutická antikoagulace je povolena, pokud: na stabilní dávce nízkomolekulárního heparinu (LMWH) po dobu > 2 týdnů (14 dní) v době zařazení nebo na přímém perorálním antikoagulancii (DOAC) po dobu > 2 týdnů v době zařazení
• Pacientky ve fertilním věku (které nejsou po menopauze alespoň 12 měsíců a nejsou chirurgicky sterilní) musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]). Těhotenský test se musí opakovat, pokud je proveden > 14 dní před zahájením studie s lékem
• Ženy nesmí kojit
• Pacienti s anamnézou závažného psychiatrického onemocnění musí být posouzeni (ošetřujícím lékařem) tak, aby byli schopni plně porozumět zkoumané povaze studie a rizikům spojeným s léčbou.
• Pacienti s kontrolovanými mozkovými metastázami jsou povoleni podle protokolu, pokud měli solitární mozkové metastázy, které byly chirurgicky resekovány nebo léčeny radiochirurgickým zákrokem nebo gama nožem, bez recidivy nebo edému po dobu 1 měsíce (4 týdnů)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesmí mít v posledních 2 letech žádné jiné malignity kromě in situ karcinomu jakékoliv lokalizace, adekvátně léčeného (bez recidivy po resekci nebo po radioterapii), karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo aktivního neohrožující druhá malignita, která by podle názoru zkoušejícího potenciálně nenarušovala schopnost pacienta účastnit se a/nebo dokončit tuto studii. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na: uroteliální karcinom stupně Ta nebo T1, adenokarcinom prostaty léčený aktivním sledováním
• Pacienti, kteří v současné době dostávají protirakovinné terapie nebo kteří podstoupili protirakovinné terapie do 2 týdnů (14 dnů) od zařazení do této studie (včetně chemoterapie a cílené terapie), jsou vyloučeni. Rovněž pacienti, kteří dokončili paliativní radiační terapii více než 14 dnů před první dávkou sitravatinibu, jsou způsobilí
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (úraz vyžadující hojení > 28 dní) do 28 dnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii), nebo pacientů, u kterých se očekává, že budou v průběhu studie vyžadovat velký chirurgický zákrok
• Pacienti s předchozí anamnézou imunitně podmíněných nežádoucích účinků stupně 3 nebo horšího přisuzovaných CPI (PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4), s výjimkou endokrinních nežádoucích účinků s vhodnou hormonální substitucí nebo asymptomatickým zvýšením amylázy/lipázy

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění, a to následovně:

  • Zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
  • Intersticiální plicní onemocnění (ILD), ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD.
  • Jiné lékařsky významné autoimunitní onemocnění během 2 let před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Pacienti s diabetem 1. typu, vitiligem, Gravesovou chorobou vyžadující pouze hormonální substituci, reziduální hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci nebo psoriázou nebo Sjogrenovým syndromem nevyžadujícím systémovou léčbu jsou povoleni

• Imunokompromitující podmínky, a to takto:

  • Známá akutní nebo chronická infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
  • Primární imunodeficience v anamnéze
  • Anamnéza nebo alogenní transplantace
  • Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou studijní léčby, s výjimkou topických, očních, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů v ekvivalentní dávce =< 10 mg prednisonu denně
• Jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem, nekontrolovanou nevolností, zvracením, malabsorpčním syndromem nebo resekcí tenkého střeva, které může významně změnit absorpci sitravatinibu
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli souběžnou systémovou léčbu rakoviny ledvin, jsou vyloučeni
• Během této studie nesmí být u pacientů naplánováno podávání jiného experimentálního léku

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV New York Heart Association
  • Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
  • Vážně narušená funkce plic definovaná jako saturace 02, která je 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti
  • Nekontrolovaný diabetes definovaný glykémií > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
  • Systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, která není kontrolována (definovaná jako projevující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení) navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě
  • Onemocnění jater, jako je cirhóza nebo chronická aktivní hepatitida; Pozitivní test na virus hepatitidy B (HBV) pomocí testu povrchového antigenu HBV (HBV sAg) nebo pozitivní test na virus hepatitidy C (HCV) s použitím HCV ribonukleové kyseliny (RNA) nebo HCV testu na protilátky indikující akutní nebo chronickou infekci
• Pacienti nesmějí mít v anamnéze jiná onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který by dával důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití sitravatinibu nebo nivolumabu nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo způsobit subjekt s vysokým rizikem komplikací léčby
• Pacienti by neměli dostat imunizaci oslabenými živými vakcínami do jednoho týdne (7 dnů) od vstupu do studie nebo během období studie
• Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále potřebují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Pokud pacientka může otěhotnět nebo zplodit dítě, jsou během studie a po dobu 23 týdnů (ženy) nebo 31 týdnů (muži) vyžadovány vhodné antikoncepční metody, včetně metody dvojité bariéry (2 metody současně). přestanete dostávat studované léky. Pokud jsou používány bariérové ​​antikoncepce, musí v nich obě pohlaví pokračovat po celou dobu studie. Hormonální antikoncepce není přijatelná jako jediná metoda antikoncepce. (Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 14 dnů před vstupem do studie. Těhotenský test se musí opakovat, pokud je proveden > 14 dní před podáním sitravatinibu)
• Do této studie nesmí být zařazeni pacienti, kteří nemohou dodržet termíny požadované v tomto protokolu
• Současná léčba léky, o kterých je známo, že významně prodlužují QT interval a/nebo jsou spojeny se zvýšeným rizikem arytmie Torsade de Pointes. Hlavní řešitel (PI) je konečným arbitrem v otázkách týkajících se způsobilosti
• Pacienti s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40