Sitravatinib og Nivolumab til behandling af metastatisk eller avanceret klarcellet nyrecellekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk/avanceret klarcellet RCC, eller RCC med en klar cellekomponent, som har modtaget 1 eller 2 tidligere behandlingslinjer i avanceret eller metastatisk indstilling, og den seneste behandling skal omfatte en PD-1 eller PD-L1 CPI, cabozantinib eller lenvatinib. Eksempler på acceptable tidligere regimer omfatter: nivolumab plus ipilimumab (kohorte A), pembrolizumab plus axitinib, avelumab plus axitinib, eller VEGF-målrettet monoterapi efterfulgt af nivolumab monoterapi (kohorte B), eller cabozantinib eller lenvatinib med eller uden everolimus, før modtaget alene sekventielt PD-1/PD-L1-hæmmere eller i kombination med CPI'er (kohorte C)
• Der skal være tegn på progression på eller efter behandling (på et hvilket som helst tidspunkt efter afslutning af tidligere behandling) med et PD-1/PD-L1-holdigt regime som den sidste behandling modtaget inden for 6 måneder efter indskrivning
• Patienter skal have mindst ét ​​målbart sygdomssted, defineret som en læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) og måler >= 15 mm med konventionelle teknikker eller >= 10 mm med mere følsomme teknikker såsom magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller spiral computertomografi (CT) scanning. Hvis patienten tidligere har haft bestråling af markørlæsionen/-erne, skal der være tegn på progression siden strålingen
• Karnofsky præstationsstatus >= 70
• Alder >= 18 år

• Hæmoglobin >= 9 g/dl (behandling tilladt)

  • Kan modtage transfusion
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/uL
• Blodplader >= 75.000/uL

• Total bilirubin =< 1,5 mg/dL

  • For patienter med Gilberts sygdom bør total bilirubin =< 3 mg/dL (=< 51,3 umol/L)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) eller alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruevintransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN), undtagen ved kendt levermetastaser, hvor evt. være < 5 x ULN

• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (så længe patienten ikke har behov for dialyse)

  • Hvis kreatinin ikke er < 1,5 x ULN, skal du beregne efter Cockcroft-Gault-metoder eller lokal institutionel standard, og kreatininclearance (CrCl) skal være >= 40 ml/kg/1,73 m^2
• Institutionel normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN før studiestart. Terapeutisk antikoagulering er tilladt, hvis: på en stabil dosis lavmolekylært heparin (LMWH) i > 2 uger (14 dage) på tidspunktet for indskrivningen eller på et direkte oralt antikoagulant (DOAC) i > 2 uger på tidspunktet for indskrivningen
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (ikke postmenopausale i mindst 12 måneder og ikke kirurgisk sterile) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) før undersøgelsen starter. Graviditetstesten skal gentages, hvis den udføres > 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet
• Kvinder må ikke amme
• Patienter med en historie med større psykiatrisk sygdom skal bedømmes (af den behandlende læge) i stand til fuldt ud at forstå undersøgelsens karakter af undersøgelsen og de risici, der er forbundet med behandlingen
• Patienter med kontrollerede hjernemetastaser er tilladt efter protokol, hvis de havde solitære hjernemetastaser, der blev kirurgisk resekeret eller behandlet med radiokirurgi eller gammakniv, uden tilbagefald eller ødem i 1 måned (4 uger)

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke have andre maligniteter inden for de seneste 2 år, bortset fra in situ carcinom på ethvert sted, tilstrækkeligt behandlet (uden recidiv efter resektion eller post-strålebehandling) carcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden eller aktive ikke-truende anden malignitet, som efter investigator ikke potentielt ville forstyrre patientens evne til at deltage og/eller fuldføre dette forsøg. Eksempler omfatter, men ikke begrænset til: urothelial cancer grad Ta eller T1, adenocarcinom i prostata behandlet ved aktiv overvågning
• Patienter, der i øjeblikket modtager anticancerbehandlinger, eller som har modtaget anticancerterapier inden for 2 uger (14 dage) fra optagelse i denne undersøgelse (inklusive kemoterapi og målrettet behandling) er udelukket. Patienter, der har afsluttet palliativ strålebehandling mere end 14 dage før den første dosis af sitravatinib, er også berettigede
• Patienter, der havde en større operation eller betydelig traumatisk skade (skade, der kræver > 28 dage at helbrede) inden for 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi), eller patienter, der forventes at kræve større operation i løbet af undersøgelsen
• Patienter med en tidligere anamnese med grad 3 eller værre immunrelaterede bivirkninger, der tilskrives CPI'er (PD-1, PD-L1 eller CTLA-4), undtagen endokrine bivirkninger med passende hormonudskiftning eller asymptomatiske amylase/lipase-stigninger

• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom, som følger:

  • Inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
  • Interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD.
  • Anden medicinsk vigtig autoimmun sygdom inden for 2 år før første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Patienter med type 1-diabetes, vitiligo, Graves' sygdom, der kun kræver hormonudskiftning, resterende hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, eller psoriasis eller Sjogrens syndrom, der ikke kræver systemisk behandling, er tilladt

• Immunkompromitterende tilstande som følger:

  • Kendt akut eller kronisk human immundefektvirus (HIV) infektion
  • Anamnese med primær immundefekt
  • Historie eller allogen transplantation
  • Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af topiske, okulære, intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i en ækvivalent dosis =< 10 mg prednison dagligt
• Enhver underliggende medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​bivirkninger, såsom en tilstand forbundet med hyppig diarré, ukontrolleret kvalme, opkastning, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion, som kan signifikant ændre absorptionen af ​​sitravatinib
• Patienter, der samtidig får systemisk behandling for nyrecellekræft, er udelukket
• Patienter må ikke planlægges til at modtage et andet eksperimentelt lægemiddel, mens de er i denne undersøgelse

• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt af New York Heart Association klasse III eller IV
  • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af undersøgelseslægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
  • Alvorligt nedsat lungefunktion defineret som 02 mætning, der er 88 % eller mindre i hvile på rumluft
  • Ukontrolleret diabetes som defineret ved blodsukker > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
  • Systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der ikke er kontrolleret (defineret som at udvise vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden bedring) på trods af passende antibiotika eller anden behandling
  • Leversygdom, såsom cirrose eller kronisk aktiv hepatitis; Positiv test for hepatitis B-virus (HBV) ved hjælp af HBV-overfladeantigen (HBV sAg)-test eller positiv test for hepatitis C-virus (HCV) ved hjælp af HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller HCV-antistoftest, der indikerer akut eller kronisk infektion
• Patienter må ikke have andre sygdomme, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​sitravatinib eller nivolumab, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsens resultater eller gengivelse. emnet med høj risiko for behandlingskomplikationer
• Patienter bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner inden for en uge (7 dage) efter undersøgelsens start eller i undersøgelsesperioden
• Ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser, herunder patienter, der fortsat har behov for glukokortikoider til hjerne- eller leptomeningeale metastaser
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder. Hvis en patient kan blive gravid eller få et barn, kræves passende præventionsmetoder, herunder en dobbeltbarrieremetode (2 metoder på samme tid), under undersøgelsen og i 23 uger (kvinder) eller 31 uger (mænd) efter stopper du med at modtage undersøgelsesmedicinen. Hvis der anvendes barrierepræventionsmidler, skal disse fortsættes gennem hele forsøget af begge køn. Hormonelle præventionsmidler er ikke acceptable som eneste præventionsmetode. (Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 14 dage før studiestart. Graviditetstest skal gentages, hvis den udføres > 14 dage før administration af sitravatinib)
• Alle patienter, der ikke kan overholde de aftaler, der kræves i denne protokol, må ikke optages i denne undersøgelse
• Samtidig behandling med medicin, der vides at forlænge QT-intervallet betydeligt og/eller er forbundet med øget risiko for Torsade de Pointes-arytmi. Principal investigator (PI) er den endelige dommer i spørgsmål relateret til berettigelse
• Patienter med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40