Sitravatinib en Nivolumab voor de behandeling van gemetastaseerde of gevorderde niercelkanker met heldere cellen

Inclusiecriteria:

• Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd/geavanceerd clear cell RCC, of ​​RCC met een clear cell component, die 1 of 2 eerdere behandelingslijnen hebben gekregen in de gevorderde of gemetastaseerde setting, en de meest recente behandeling moet een PD-1 of PD-L1 CPI, cabozantinib of lenvatinib. Voorbeelden van aanvaardbare eerdere regimes zijn: nivolumab plus ipilimumab (cohort A), pembrolizumab plus axitinib, avelumab plus axitinib, of op VEGF gerichte monotherapie gevolgd door nivolumab monotherapie (cohort B), of cabozantinib of lenvatinib met of zonder everolimus, alleen opeenvolgend vóór PD-1/PD-L1-remmers, of in combinatie met CPI's (cohort C)
• Er moet bewijs zijn van progressie tijdens of na behandeling (op enig moment na voltooiing van eerdere therapie) met een PD-1/PD-L1-bevattend regime als de laatste behandeling die binnen 6 maanden na inschrijving is ontvangen
• Patiënten moeten ten minste één meetbare ziekteplaats hebben, gedefinieerd als een laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden vastgelegd) en >= 15 mm meet met conventionele technieken of >= 10 mm met meer gevoelige technieken zoals magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of spiraal computertomografie (CT) scan. Als de patiënt eerder is bestraald op de markerlaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling
• Prestatiestatus Karnofsky >= 70
• Leeftijd >= 18 jaar

• Hemoglobine >= 9 g/dl (behandeling toegestaan)

  • Kan een transfusie krijgen
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/uL
• Bloedplaatjes >= 75.000/uL

• Totaal bilirubine =< 1,5 mg/dL

  • Voor patiënten met de ziekte van Gilbert moet de totale bilirubine =< 3 mg/dL (=< 51,3 umol/L)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) of alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve bij bekende levermetastasen, waarbij wees < 5 x ULN

• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN (zolang de patiënt geen dialyse nodig heeft)

  • Als creatinine niet < 1,5 x ULN is, bereken dan met behulp van Cockcroft-Gault-methoden of de lokale institutionele norm en de creatinineklaring (CrCl) moet >= 40 ml/kg/1,73 zijn m^2
• Institutionele genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Therapeutische antistolling is toegestaan ​​als: op een stabiele dosis laagmoleculaire heparine (LMWH) gedurende > 2 weken (14 dagen) op het moment van inschrijving of op een direct oraal anticoagulans (DOAC) gedurende > 2 weken op het moment van inschrijving
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden (niet postmenopauzaal gedurende ten minste 12 maanden en niet chirurgisch steriel) moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) voordat ze aan de studie beginnen. Zwangerschapstest moet worden herhaald indien uitgevoerd > 14 dagen vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening moeten worden beoordeeld (door de behandelend arts) die in staat zijn om het onderzoekskarakter van de studie en de risico's die aan de therapie zijn verbonden volledig te begrijpen
• Patiënten met gecontroleerde hersenmetastasen zijn volgens protocol toegestaan ​​als ze solitaire hersenmetastasen hadden die operatief waren weggesneden of behandeld met radiochirurgie of gammames, zonder recidief of oedeem gedurende 1 maand (4 weken)

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen in de afgelopen 2 jaar geen andere maligniteiten hebben gehad, behalve in situ carcinoom van welke plaats dan ook, adequaat behandeld (zonder recidief na resectie of post-radiotherapie), carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid, of actief niet-bedreigende tweede maligniteit die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om deel te nemen aan en/of het voltooien van dit onderzoek mogelijk niet zou belemmeren. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot: urotheelkanker graad Ta of T1, adenocarcinoom van de prostaat behandeld met actief toezicht
• Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die binnen 2 weken (14 dagen) na inschrijving voor deze studie antikankertherapieën hebben gekregen (inclusief chemotherapie en gerichte therapie), worden uitgesloten. Ook komen patiënten in aanmerking die meer dan 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis sitravatinib een palliatieve radiotherapie hebben ondergaan.
• Patiënten die een grote operatie of significant traumatisch letsel hebben ondergaan (letsel dat > 28 dagen nodig heeft om te genezen) binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algemene anesthesie nodig is), of patiënten die naar verwachting in de loop van het onderzoek een grote operatie zullen ondergaan
• Patiënten met een voorgeschiedenis van graad 3 of erger immuungerelateerde bijwerkingen toegeschreven aan CPI's (PD-1, PD-L1 of CTLA-4), behalve endocriene bijwerkingen met geschikte hormoonvervanging of asymptomatische verhogingen van amylase/lipase

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte, als volgt:

  • Inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
  • Interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.
  • Andere medisch belangrijke auto-immuunziekte binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: patiënten met diabetes type 1, vitiligo, de ziekte van Graves waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, resterende hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, of psoriasis of het syndroom van Sjögren waarvoor geen systemische behandeling nodig is, zijn toegestaan.

• Immuuncompromitterende aandoeningen, als volgt:

  • Bekende acute of chronische infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
  • Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
  • Geschiedenis of allogene transplantatie
  • Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van topische, oculaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden, of systemische corticosteroïden in een equivalente dosis =< 10 mg prednison per dag
• Elke onderliggende medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt, zoals een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree, ongecontroleerde misselijkheid, braken, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie die kan de absorptie van sitravatinib aanzienlijk veranderen
• Patiënten die gelijktijdig een systemische therapie voor niercelkanker krijgen, worden uitgesloten
• Patiënten mogen tijdens deze studie niet worden ingepland om een ​​ander experimenteel geneesmiddel te krijgen

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  • Symptomatisch congestief hartfalen van klasse III of IV van de New York Heart Association
  • Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
  • Ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als 02-verzadiging die 88% of minder is in rust op kamerlucht
  • Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door bloedglucose > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
  • Systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering) ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling
  • Leverziekte, zoals cirrose of chronische actieve hepatitis; Positieve test op hepatitis B-virus (HBV) met behulp van HBV-oppervlakteantigeentest (HBV sAg) of positieve test op hepatitis C-virus (HCV) met behulp van HCV-ribonucleïnezuur (RNA) of HCV-antilichaamtest wijst op acute of chronische infectie
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van andere ziekten, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of bevindingen uit klinisch laboratoriumonderzoek die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van sitravatinib of nivolumab of die de interpretatie van de resultaten van het onderzoek of weergave kunnen beïnvloeden. het onderwerp met een hoog risico op behandelingscomplicaties
• Patiënten mogen binnen een week (7 dagen) na aanvang van het onderzoek of tijdens de onderzoeksperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen
• Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als een patiënte zwanger kan worden of een kind kan verwekken, zijn geschikte anticonceptiemethoden vereist, waaronder een dubbele-barrièremethode (2 methoden tegelijkertijd), tijdens de studie en gedurende 23 weken (vrouwen) of 31 weken (mannen) daarna u stopt met het ontvangen van de onderzoeksgeneesmiddelen. Als er barrière-anticonceptiva worden gebruikt, moeten deze door beide geslachten tijdens de hele proef worden voortgezet. Hormonale anticonceptiva zijn niet aanvaardbaar als enige anticonceptiemethode. (Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Zwangerschapstest moet worden herhaald indien uitgevoerd > 14 dagen vóór toediening van sitravatinib)
• Patiënten die niet kunnen voldoen aan de in dit protocol vereiste afspraken, mogen niet in dit onderzoek worden opgenomen
• Gelijktijdige behandeling met medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval aanzienlijk verlengen en/of geassocieerd zijn met een verhoogd risico op Torsade de Pointes-aritmie. De hoofdonderzoeker (PI) is de uiteindelijke scheidsrechter bij vragen over geschiktheid
• Patiënten met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40