Sitravatinibi ja nivolumabi metastaattisen tai pitkälle edenneen kirkassoluisen munuaissyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu metastaattinen/edennyt kirkassoluinen RCC tai RCC, jossa on selkeä solukomponentti ja jotka ovat saaneet 1 tai 2 aikaisempaa hoitolinjaa pitkälle edenneessä tai metastaattisessa tilanteessa ja viimeisimmän hoidon tulee sisältää PD-1 tai PD-L1 CPI, kabosantinibi tai lenvatinibi. Esimerkkejä hyväksyttävistä aikaisemmista hoito-ohjelmista ovat: nivolumabi plus ipilimumabi (kohortti A), pembrolitsumabi plus aksitinibi, avelumabi plus aksitinibi tai VEGF-kohdennettu monoterapia, jota seuraa nivolumabimonoterapia (kohortti B) tai kabotsantinibi tai lenvatinibi, joka on annettu yksinään sekvenolimuusin kanssa tai ilman sitä. PD-1/PD-L1-estäjät tai yhdessä CPI-lääkkeiden kanssa (kohortti C)
• On oltava näyttöä etenemisestä hoidon aikana tai sen jälkeen (milloin tahansa aikaisemman hoidon päättymisen jälkeen) PD-1/PD-L1-pitoisella hoito-ohjelmalla viimeisenä hoitona 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
• Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta, joka määritellään vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija) ja jonka mitat ovat >= 15 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm herkemmällä tekniikalla kuten magneettikuvaus (MRI) tai spiraalitietokonetomografia (CT). Jos potilas on aiemmin saanut säteilyä merkkileesio(e)in, on oltava näyttöä säteilyn etenemisestä.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​>= 70
• Ikä >= 18 vuotta

• Hemoglobiini >= 9 g/dl (hoito sallittu)

  • Saattaa saada verensiirron
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/ul
• Verihiutaleet >= 75 000/ul

• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 mg/dl

  • Gilbertin tautia sairastavilla potilailla kokonaisbilirubiinin tulisi olla < 3 mg/dl (=< 51,3 umol/l)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 X normaalin laitoksen yläraja (ULN), paitsi tunnettu maksametastaasi, jossa voi olla < 5 x ULN

• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN (niin kauan kuin potilas ei tarvitse dialyysihoitoa)

  • Jos kreatiniini ei ole < 1,5 x ULN, laske Cockcroft-Gault-menetelmillä tai paikallisella laitosstandardilla ja kreatiniinipuhdistuman (CrCl) on oltava >= 40 ml/kg/1,73 m^2
• Institutionaalinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x ULN ennen tutkimukseen osallistumista. Terapeuttinen antikoagulantti on sallittu, jos: vakaalla annoksella pienimolekyylipainoista hepariinia (LMWH) yli 2 viikkoa (14 päivää) ilmoittautumishetkellä tai suoralla oraalisella antikoagulantilla (DOAC) > 2 viikon ajan ilmoittautumisen yhteydessä
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla (ei postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukauden ajan ja jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö ihmisen koriongonadotropiinia [HCG]) ennen tutkimukseen tuloa. Raskaustesti on toistettava, jos se tehdään > 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Naiset eivät saa imettää
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut vakava psykiatrinen sairaus, on arvioitava (hoitavan lääkärin toimesta) kykenevän täysin ymmärtämään tutkimuksen tutkittava luonne ja hoitoon liittyvät riskit
• Potilaat, joilla on hallinnassa olevia aivoetäpesäkkeitä, ovat sallittuja protokollan mukaan, jos heillä oli yksinäisiä aivoetäpesäkkeitä, jotka on leikattu kirurgisesti tai hoidettu radiokirurgialla tai gammaveitsellä ilman uusiutumista tai turvotusta 1 kuukauden (4 viikon) ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalla ei saa olla muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 2 vuoden aikana paitsi minkään kohdan in situ karsinooma, asianmukaisesti hoidettu (ilman uusiutumista resektion tai sädehoidon jälkeen) kohdunkaulan karsinooma tai ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai aktiivinen ei-uhkaava toinen pahanlaatuinen kasvain, joka ei tutkijan mielestä mahdollisesti häiritse potilaan kykyä osallistua ja/tai suorittaa tämä tutkimus. Esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta: uroteelisyöpä luokan Ta tai T1, eturauhasen adenokarsinooma, jota hoidetaan aktiivisella seurannalla
• Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä syöpähoitoja tai jotka ovat saaneet syöpähoitoja 2 viikon (14 päivän) kuluessa tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta (mukaan lukien kemoterapia ja kohdennettu hoito), suljetaan pois. Myös potilaat, jotka ovat saaneet palliatiivisen sädehoidon yli 14 päivää ennen ensimmäistä sitravatinibi-annosta, ovat kelvollisia.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma (vamman parantuminen yli 28 päivää) 28 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista (määritelty yleisanestesian vaativiksi) tai potilaat, joiden odotetaan tarvitsevan suurta leikkausta tutkimuksen aikana
• Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt CPI-lääkkeistä (PD-1, PD-L1 tai CTLA-4) johtuvia 3. asteen tai pahempia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia, lukuun ottamatta hormonaalisia haittavaikutuksia, joihin liittyy sopiva hormonikorvaus tai oireeton amylaasi/lipaasin nousu

• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus seuraavasti:

  • Tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus)
  • Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta ILD:stä.
  • Muu lääketieteellisesti tärkeä autoimmuunisairaus 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Potilaat, joilla on tyypin 1 diabetes, vitiligo, Gravesin tauti, joka vaatii vain hormonikorvausta, jäljellä oleva kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, tai psoriaasi tai Sjogrenin oireyhtymä, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, ovat sallittuja.

• Immunokompromittiolosuhteet seuraavasti:

  • Tunnettu akuutti tai krooninen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
  • Primaarisen immuunipuutoksen historia
  • Historia tai allogeeninen siirto
  • Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, lukuun ottamatta paikallisia, okulaarisia, intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja vastaavalla annoksella = < 10 mg prednisonia päivässä
• Mikä tahansa taustalla oleva sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan tekee tutkimuslääkkeen antamisesta vaarallista tai hämärtää haittatapahtumien tulkintaa, kuten tila, johon liittyy usein jatkuva ripuli, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio. voi muuttaa merkittävästi sitravatinibin imeytymistä
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti systeemistä munuaissolusyövän hoitoa, eivät kuulu tähän
• Potilaille ei saa määrätä toista kokeellista lääkettä tämän tutkimuksen aikana

• Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:

  • New York Heart Associationin luokan III tai IV oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • Epästabiili angina pectoris, oireinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus
  • Vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta, joka määritellään 02-saturaatioksi, joka on 88 % tai vähemmän levossa huoneilmassa
  • Hallitsematon diabetes, jonka verensokeri on > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
  • Systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei saada hallintaan (määritelty jatkuvaksi infektioon liittyviksi merkeiksi/oireiksi ilman paranemista) asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta
  • Maksasairaus, kuten kirroosi tai krooninen aktiivinen hepatiitti; Positiivinen testi hepatiitti B -virukselle (HBV) HBV-pinta-antigeenitestillä (HBV sAg) tai positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) testi käyttämällä HCV-ribonukleiinihappoa (RNA) tai HCV-vasta-ainetestiä, joka osoittaa akuutin tai kroonisen infektion
• Potilaalla ei saa olla muita sairauksia, aineenvaihduntahäiriöitä, fyysisen tutkimuksen löydöksiä tai kliinisen laboratorion löydöksiä, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, joka on vasta-aiheinen sitravatinibin tai nivolumabin käytölle tai joka saattaa vaikuttaa tutkimuksen tulosten tulkintaan tai tulkintaan. kohde, jolla on suuri riski saada hoidon komplikaatioita
• Potilaita ei tule immunisoida heikennetyillä elävillä rokotteilla viikon (7 päivän) kuluessa tutkimukseen saapumisesta tai tutkimusjakson aikana
• Hallitsemattomat aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, mukaan lukien potilaat, jotka tarvitsevat edelleen glukokortikoideja aivo- tai leptomeningeaalisiin metastaaseihin
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Jos potilas voi tulla raskaaksi tai synnyttää lapsen, asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä, mukaan lukien kaksoisestemenetelmä (2 menetelmää samanaikaisesti), tarvitaan tutkimuksen aikana ja 23 viikkoa (naiset) tai 31 viikkoa (miehet) sen jälkeen. lopetat tutkimuslääkkeiden saamisen. Jos käytät esteehkäisyä, molempien sukupuolten on jatkettava niiden käyttöä koko tutkimuksen ajan. Hormonaaliset ehkäisyvälineet eivät ole hyväksyttäviä ainoana ehkäisymenetelmänä. (Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa. Raskaustesti on toistettava, jos se tehdään > 14 päivää ennen sitravatinibin antoa)
• Potilaita, jotka eivät pysty noudattamaan tässä protokollassa vaadittuja tapaamisia, ei saa ottaa mukaan tähän tutkimukseen
• Samanaikainen hoito lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän merkittävästi QT-aikaa ja/tai joihin liittyy lisääntynyt Torsade de Pointes -rytmihäiriöriski. Päätutkija (PI) on viimeinen välimies kelpoisuuskysymyksissä
• Potilaat, joilla vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40