Ситраватиниб и ниволумаб для лечения метастатического или прогрессирующего светлоклеточного почечно-клеточного рака

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным метастатическим/распространенным светлоклеточным ПКР или ПКР со светлоклеточным компонентом, получившие 1 или 2 предшествующие линии лечения в запущенных или метастатических условиях, и самое последнее лечение должно включать PD-1 или PD-L1 CPI, кабозантиниб или ленватиниб. Примеры приемлемых предшествующих схем включают: ниволумаб плюс ипилимумаб (группа А), пембролизумаб плюс акситиниб, авелумаб плюс акситиниб, или монотерапия, направленная на VEGF, с последующей монотерапией ниволумабом (группа В), или кабозантиниб или ленватиниб с эверолимусом или без него, принимаемые отдельно последовательно до Ингибиторы PD-1/PD-L1 или в комбинации с ИПН (группа C)
• Должны быть доказательства прогрессирования во время или после лечения (в любой момент после завершения предшествующей терапии) с использованием схемы, содержащей PD-1/PD-L1, в качестве последнего лечения, полученного в течение 6 месяцев после зачисления.
• Пациенты должны иметь по крайней мере один измеримый участок заболевания, определяемый как поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать), и его размеры >= 15 мм при использовании обычных методов или >= 10 мм при использовании более чувствительных методов. таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) или спиральная компьютерная томография (КТ). Если у пациента ранее проводилось облучение маркерного(ых) поражения(й), должны быть признаки прогрессирования после лучевой терапии.
• Статус производительности Карновски >= 70
• Возраст >= 18 лет

• Гемоглобин >= 9 г/дл (лечение разрешено)

  • Может получить переливание
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл

• Общий билирубин = < 1,5 мг/дл

  • У пациентов с болезнью Жильбера общий билирубин должен быть =< 3 мг/дл (=< 51,3 мкмоль/л).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы (ВГН), за исключением известных метастазов в печень, при которых может быть < 5 х ВГН

• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН (пока пациенту не требуется диализ)

  • Если креатинин не < 1,5 х ВГН, рассчитать по методу Кокрофта-Голта или по местному институциональному стандарту, а клиренс креатинина (КК) должен быть >= 40 мл/кг/1,73. м^2
• Институциональное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 x ULN до включения в исследование. Терапевтическая антикоагулянтная терапия разрешена, если: на стабильной дозе низкомолекулярного гепарина (НМГ) в течение > 2 недель (14 дней) на момент включения или на прямом пероральном антикоагулянте (ПОАК) в течение > 2 недель на момент включения
• Пациентки детородного возраста (не находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев и не стерильные хирургическим путем) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) перед включением в исследование. Тест на беременность необходимо повторить, если он проводится > 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
• Женщины не должны кормить грудью
• Пациенты с серьезными психическими заболеваниями в анамнезе должны быть оценены (лечащим врачом) как способные полностью понять исследовательский характер исследования и риски, связанные с терапией.
• Пациенты с контролируемыми метастазами в головной мозг допускаются в протокол, если у них были одиночные метастазы в головной мозг, которые были хирургически резецированы или лечились с помощью радиохирургии или гамма-ножа, без рецидивов или отека в течение 1 месяца (4 недель).

Критерий исключения:

• Пациенты не должны иметь каких-либо других злокачественных новообразований в течение последних 2 лет, за исключением карциномы in situ любой локализации, адекватно пролеченного (без рецидива после резекции или после лучевой терапии) рака шейки матки, базально- или плоскоклеточного рака кожи или активного неопасное второе злокачественное новообразование, которое, по мнению исследователя, потенциально не помешает пациенту участвовать и/или завершить это исследование. Примеры включают, но не ограничиваются: уротелиальный рак степени Ta или T1, аденокарциному предстательной железы, лечение которой проводилось под активным наблюдением.
• Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 2 недель (14 дней) после включения в это исследование (включая химиотерапию и таргетную терапию), исключаются. Кроме того, пациенты, завершившие паллиативную лучевую терапию более чем за 14 дней до первой дозы ситраватиниба, имеют право на участие.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение (травма, требующая > 28 дней для заживления) в течение 28 дней после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии), или пациенты, которым, как ожидается, потребуется серьезное хирургическое вмешательство в ходе исследования
• Пациенты с иммунологическими нежелательными явлениями 3-й степени или выше в анамнезе, связанными с CPI (PD-1, PD-L1 или CTLA-4), за исключением эндокринных нежелательных явлений при соответствующей заместительной гормональной терапии или бессимптомного повышения активности амилазы/липазы.

• Активное или ранее задокументированное аутоиммунное заболевание, как указано ниже:

  • Воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
  • Интерстициальная болезнь легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированная ИЗЛ, радиационный пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активной ИЗЛ.
  • Другое значимое с медицинской точки зрения аутоиммунное заболевание в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Допускаются пациенты с диабетом 1 типа, витилиго, болезнью Грейвса, требующей только заместительной гормональной терапии, остаточным гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, или псориазом или синдромом Шегрена, не требующим системного лечения.

• Иммунодефицитные состояния, такие как:

  • Известная острая или хроническая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
  • История первичного иммунодефицита
  • Анамнез или аллогенная трансплантация
  • Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы исследуемого лечения, за исключением местных, глазных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в эквивалентной дозе = < 10 мг преднизолона в день
• Любое основное заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей, неконтролируемой тошнотой, рвотой, синдромом мальабсорбции или резекцией тонкой кишки, которое может значительно изменить абсорбцию ситраватиниба
• Исключаются пациенты, получающие сопутствующую системную терапию почечно-клеточного рака.
• Пациенты не должны планировать прием другого экспериментального препарата во время этого исследования.

• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое заболевание сердца
  • Тяжелое нарушение функции легких, определяемое как сатурация O2, составляющая 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе.
  • Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в крови > 200 мг/дл (11,1 ммоль/л)
  • Системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая не контролируется (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения), несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение.
  • Болезни печени, такие как цирроз или хронический активный гепатит; Положительный тест на вирус гепатита B (HBV) с использованием теста на поверхностный антиген HBV (HBV sAg) или положительный тест на вирус гепатита C (HCV) с использованием рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV или тест на антитела к HCV, указывающий на острую или хроническую инфекцию
• Пациенты не должны иметь в анамнезе других заболеваний, метаболической дисфункции, результатов физикального обследования или результатов клинических лабораторных исследований, дающих обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает применение ситраватиниба или ниволумаба или может повлиять на интерпретацию результатов исследования или субъект с высоким риском осложнений лечения
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение одной недели (7 дней) после включения в исследование или в течение периода исследования.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью. Если пациентка может забеременеть или стать отцом ребенка, во время исследования и в течение 23 недель (женщины) или 31 недели (мужчины) после него требуются соответствующие методы контроля над рождаемостью, в том числе метод двойного барьера (2 метода одновременно). вы прекращаете получать исследуемые препараты. Если используются барьерные контрацептивы, они должны продолжаться на протяжении всего испытания представителями обоих полов. Гормональные контрацептивы неприемлемы в качестве единственного метода контрацепции. (Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 14 дней до включения в исследование. Тест на беременность необходимо повторить, если он был проведен более чем за 14 дней до введения ситраватиниба)
• Любые пациенты, которые не могут соблюдать назначения, требуемые в этом протоколе, не должны быть зарегистрированы в этом исследовании.
• Сопутствующая терапия препаратами, о которых известно, что они значительно удлиняют интервал QT и/или связаны с повышенным риском развития аритмии типа Torsade de Pointes. Главный исследователь (PI) является окончательным арбитром в вопросах, связанных с правом.
• Пациенты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40