Sitravatinib e Nivolumab per il trattamento del carcinoma renale a cellule chiare metastatico o avanzato

Criterio di inclusione:

• Pazienti con RCC a cellule chiare metastatico/avanzato confermato istologicamente o citologicamente, o RCC con una componente a cellule chiare, che hanno ricevuto 1 o 2 precedenti linee di trattamento nel setting avanzato o metastatico e il trattamento più recente deve includere un PD-1 o CPI PD-L1, cabozantinib o lenvatinib. Esempi di regimi precedenti accettabili includono: nivolumab più ipilimumab (coorte A), pembrolizumab più axitinib, avelumab più axitinib o monoterapia anti-VEGF seguita da nivolumab in monoterapia (coorte B) o cabozantinib o lenvatinib con o senza everolimus, ricevuti da soli in sequenza prima Inibitori PD-1/PD-L1 o in combinazione con CPI (coorte C)
• Deve esserci evidenza di progressione durante o dopo il trattamento (in qualsiasi momento dopo aver completato la terapia precedente) con un regime contenente PD-1/PD-L1 come ultimo trattamento ricevuto entro 6 mesi dall'arruolamento
• I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile, definito come una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) e misura >= 15 mm con tecniche convenzionali o >= 10 mm con tecniche più sensibili come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata a spirale (TC). Se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla lesione(i) marker, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione
• Karnofsky performance status >= 70
• Età >= 18 anni

• Emoglobina >= 9 g/dl (trattamento consentito)

  • Può ricevere trasfusioni
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/uL
• Piastrine >= 75.000/uL

• Bilirubina totale =< 1,5 mg/dL

  • Per i pazienti con malattia di Gilbert, la bilirubina totale dovrebbe =< 3 mg/dL (=< 51,3 umol/L)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) o alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X limite superiore istituzionale della norma (ULN), eccetto in metastasi epatiche note, in cui può essere < 5 x ULN

• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN (a condizione che il paziente non richieda dialisi)

  • Se la creatinina non è < 1,5 x ULN, calcolare con i metodi di Cockcroft-Gault o con lo standard istituzionale locale e la clearance della creatinina (CrCl) deve essere >= 40 mL/kg/1,73 m^2
• Rapporto normalizzato istituzionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 x ULN prima dell'ingresso nello studio. L'anticoagulazione terapeutica è consentita se: con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare (LMWH) per > 2 settimane (14 giorni) al momento dell'arruolamento o con un anticoagulante orale diretto (DOAC) per > 2 settimane al momento dell'arruolamento
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile (non in postmenopausa da almeno 12 mesi e non chirurgicamente sterili) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) prima dell'ingresso nello studio. Il test di gravidanza deve essere ripetuto se eseguito > 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
• Le donne non devono allattare
• I pazienti con una storia di malattia psichiatrica grave devono essere giudicati (dal medico curante) in grado di comprendere appieno la natura sperimentale dello studio e i rischi associati alla terapia
• I pazienti con metastasi cerebrali controllate sono ammessi nel protocollo se avevano metastasi cerebrali solitarie resecate chirurgicamente o trattate con radiochirurgia o gamma knife, senza recidiva o edema per 1 mese (4 settimane)

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono avere altri tumori maligni negli ultimi 2 anni ad eccezione di carcinoma in situ di qualsiasi sede, carcinoma della cervice adeguatamente trattato (senza recidiva post-resezione o post-radioterapia) o carcinomi a cellule basali o squamose della pelle, o carcinoma attivo secondo tumore maligno non minaccioso che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non interferirebbe potenzialmente con la capacità del paziente di partecipare e/o completare questo studio. Gli esempi includono ma non sono limitati a: cancro uroteliale di grado Ta o T1, adenocarcinoma della prostata trattato con sorveglianza attiva
• Sono esclusi i pazienti che attualmente ricevono terapie antitumorali o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 2 settimane (14 giorni) dall'arruolamento in questo studio (incluse chemioterapia e terapia mirata). Inoltre, sono ammissibili i pazienti che hanno completato la radioterapia palliativa più di 14 giorni prima della prima dose di sitravatinib
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa (lesione che richiede > 28 giorni per guarire) entro 28 giorni dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che dovrebbero richiedere un intervento chirurgico importante durante il corso dello studio
• Pazienti con una precedente storia di eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o peggiore attribuiti a CPI (PD-1, PD-L1 o CTLA-4), ad eccezione degli eventi avversi endocrini con sostituzione ormonale appropriata o aumenti asintomatici di amilasi/lipasi

• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata, come segue:

  • Malattie infiammatorie intestinali (p. es., morbo di Crohn, colite ulcerosa)
  • Malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.
  • - Altre malattie autoimmuni importanti dal punto di vista medico entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: sono ammessi i pazienti con diabete di tipo 1, vitiligine, morbo di Graves che richiedono solo la sostituzione ormonale, ipotiroidismo residuo che richiede solo la sostituzione ormonale o psoriasi o sindrome di Sjogren che non richiedono trattamento sistemico

• Condizioni di immunocompromissione, come segue:

  • Infezione nota acuta o cronica da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  • Storia di immunodeficienza primaria
  • Storia o trapianto allogenico
  • Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione di corticosteroidi topici, oculari, intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a una dose equivalente = < 10 mg di prednisone al giorno
• Qualsiasi condizione medica di base che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscurerà l'interpretazione di eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente, nausea incontrollata, vomito, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue che può alterare significativamente l'assorbimento di sitravatinib
• Sono esclusi i pazienti che ricevono qualsiasi terapia sistemica concomitante per il cancro delle cellule renali
• I pazienti non devono essere programmati per ricevere un altro farmaco sperimentale durante questo studio

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe III o IV della New York Heart Association
  • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
  • Funzione polmonare gravemente compromessa definita come saturazione 02 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente
  • Diabete non controllato come definito dalla glicemia > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
  • Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento) nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti
  • Malattia epatica, come cirrosi o epatite cronica attiva; Test positivo per il virus dell'epatite B (HBV) utilizzando il test dell'antigene di superficie dell'HBV (HBV sAg) o test positivo per il virus dell'epatite C (HCV) utilizzando l'acido ribonucleico dell'HCV (RNA) o il test degli anticorpi dell'HCV che indica un'infezione acuta o cronica
• I pazienti non devono avere una storia di altre malattie, disfunzioni metaboliche, risultati dell'esame obiettivo o risultati clinici di laboratorio che diano un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di sitravatinib o nivolumab o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o rendere il soggetto ad alto rischio di complicanze terapeutiche
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana (7 giorni) dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Se una paziente può rimanere incinta o generare un figlio, durante lo studio e per 23 settimane (femmine) o 31 settimane (maschi) dopo smetti di ricevere i farmaci oggetto dello studio. Se vengono utilizzati contraccettivi di barriera, questi devono essere continuati per tutta la durata della sperimentazione da parte di entrambi i sessi. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo. (Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio. Il test di gravidanza deve essere ripetuto se eseguito > 14 giorni prima della somministrazione di sitravatinib)
• Tutti i pazienti che non possono essere conformi agli appuntamenti richiesti in questo protocollo non devono essere arruolati in questo studio
• Terapia concomitante con farmaci noti per prolungare in modo significativo l'intervallo QT e/o associati ad un aumentato rischio di aritmia da torsione di punta. Il ricercatore principale (PI) è l'arbitro finale nelle questioni relative all'ammissibilità
• Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40