転移性または進行性明細胞腎細胞がんの治療のためのシトラバチニブおよびニボルマブ

包含基準:

• -組織学的または細胞学的に確認された転移性/進行性明細胞RCC、または明細胞成分を伴うRCCの患者で、進行性または転移性の設定で1つまたは2つの以前の治療を受けており、最新の治療にはPD-1またはPD-L1 CPI、カボザンチニブ、またはレンバチニブ。 許容される以前のレジメンの例としては、ニボルマブ + イピリムマブ (コホート A)、ペムブロリズマブ + アキシチニブ、アベルマブ + アキシチニブ、または VEGF 標的単剤療法に続いてニボルマブ単剤療法 (コホート B)、またはカボザンチニブまたはレンバチニブとエベロリムスを併用または非併用で、投与前に連続して単剤投与されたものがあります。 PD-1/PD-L1 阻害剤、または CPI との併用 (コホート C)
• -PD-1 / PD-L1を含むレジメンによる治療中または治療後（以前の治療を完了した後の任意の時点）で進行の証拠がなければなりません 登録から6か月以内に受けた最後の治療として
• -患者は、少なくとも1つの測定可能な疾患部位を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元（記録される最長の直径）で正確に測定できる病変として定義され、従来の技術で> = 15 mm、またはより敏感な技術で> = 10 mmを測定します磁気共鳴画像法 (MRI) やスパイラル コンピュータ断層撮影 (CT) スキャンなど。 患者がマーカー病変に対して以前に放射線照射を受けたことがある場合、放射線照射以降の進行の証拠がなければなりません。
• カルノフスキー パフォーマンス ステータス >= 70
• 年齢 >= 18 歳

• ヘモグロビン >= 9 g/dl (治療可)

  • 輸血を受けることができる
• 絶対好中球数 >= 1,000/uL
• 血小板 >= 75,000/uL

• 総ビリルビン =< 1.5 mg/dL

  • ギルバート病患者の場合、総ビリルビンは=< 3 mg/dL (=< 51.3 umol/L)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) またはアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2.5 X 制度上の正常上限 (ULN)、既知の肝転移を除き、 < 5 x ULN

• -血清クレアチニン=<1.5 x ULN（患者が透析を必要としない限り）

  • クレアチニンが ULN の 1.5 倍未満でない場合は、Cockcroft-Gault 法または地域の制度基準によって計算し、クレアチニン クリアランス (CrCl) は >= 40 mL/kg/1.73 でなければなりません。 m^2
• -機関の正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）= < 1.5 x ULN 研究への参加前。 治療的抗凝固療法は、次の場合に許可されます：登録時に2週間（14日）を超える低分子量ヘパリン（LMWH）の安定した用量、または登録時に2週間を超える直接経口抗凝固薬（DOAC）
• 出産の可能性のある女性患者（少なくとも12か月の閉経後ではなく、外科的に無菌ではない）は、血清または尿の妊娠検査で陰性でなければなりません（最小感度25 IU / Lまたはヒト絨毛性ゴナドトロピン[HCG]の同等の単位）研究に参加する前に。 -治験薬を開始する14日以上前に実行した場合、妊娠検査を繰り返す必要があります
• 女性は授乳してはいけません
• 主要な精神疾患の病歴を持つ患者は、研究の調査的性質と治療に関連するリスクを完全に理解できると（担当医師によって）判断されなければなりません
• -制御された脳転移を有する患者は、外科的に切除された、または放射線手術またはガンマナイフで治療された孤立性脳転移があった場合、再発または浮腫が1か月（4週間）ない場合、プロトコルで許可されます

除外基準:

• -患者は、過去2年以内に他の悪性腫瘍を患ってはなりません。ただし、適切に治療された（切除後または放射線療法後の再発なしで）子宮頸部の癌または皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または活動的な部位の上皮内癌を除く。 -治験責任医師の意見では、患者がこの試験に参加および/または完了する能力を潜在的に妨げることのない、脅威のない2番目の悪性腫瘍。 例には以下が含まれますが、これらに限定されません: 尿路上皮がんグレード Ta または T1、積極的な監視によって治療される前立腺の腺がん
• 現在抗がん治療を受けている患者、または本研究への登録から 2 週間 (14 日) 以内に抗がん治療を受けた患者 (化学療法および標的療法を含む) は除外されます。 また、シトラバチニブの初回投与の14日以上前に緩和放射線療法を完了した患者は適格です
• -治験薬の開始から28日以内に大手術または重大な外傷（治癒に28日以上を必要とする傷害）を受けた患者、大手術の副作用から回復していない患者（全身麻酔が必要と定義）、または-研究の過程で大手術が必要になると予想される患者
• -CPI（PD-1、PD-L1、またはCTLA-4）に起因するグレード3以下の免疫関連有害事象の既往歴のある患者、ただし、適切なホルモン補充または無症候性のアミラーゼ/リパーゼ上昇を伴う内分泌有害事象を除く

• -活動性または以前に文書化された自己免疫疾患、以下のとおり：

  • 炎症性腸疾患（例，クローン病，潰瘍性大腸炎）
  • -間質性肺疾患（ILD）、薬物誘発性ILD、ステロイド治療を必要とする放射線肺炎、または臨床的に活性なILDの証拠。
  • -研究治療の初回投与前2年以内の他の医学的に重要な自己免疫疾患。 注: 1 型糖尿病、白斑、ホルモン補充のみが必要なバセドウ病、ホルモン補充のみが必要な残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬またはシェーグレン症候群の患者は許可されます。

• 以下の免疫不全状態：

  • -既知の急性または慢性のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染
  • 原発性免疫不全の病歴
  • 病歴または同種移植
  • -研究治療の最初の投与前28日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、ただし、局所、眼、鼻腔内、および吸入コルチコステロイド、または同等の全身コルチコステロイドを除く= <10 mgのプレドニゾン毎日
• -治験責任医師の意見では、治験薬の投与を危険にする、または有害事象の解釈を曖昧にする、頻繁な下痢、制御不能な吐き気、嘔吐、吸収不良症候群または小腸切除に関連する状態など、シトラバチニブの吸収を著しく変化させる可能性がある
• -腎細胞がんの併用全身療法を受けている患者は除外されます
• -患者は、この研究中に別の実験薬を受け取る予定があってはなりません

• -重度および/または管理されていない病状、または研究への参加に影響を与える可能性のあるその他の状態がある患者。

  • ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV の症候性うっ血性心不全
  • -不安定狭心症、症候性うっ血性心不全、治験薬の開始から6か月以内の心筋梗塞、重度の制御不能な不整脈、またはその他の臨床的に重要な心疾患
  • -部屋の空気で安静時に88％以下であるO2飽和として定義される重度の肺機能障害
  • 血糖値 > 200 mg/dl (11.1 mmol/l) で定義される制御不能な糖尿病
  • 適切な抗生物質または他の治療にもかかわらず、制御されていない全身性真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症（感染症に関連する進行中の徴候/症状を示し、改善がないものとして定義される）
  • 肝硬変や慢性活動性肝炎などの肝疾患; -HBV表面抗原（HBV sAg）検査を使用したB型肝炎ウイルス（HBV）陽性検査またはHCVリボ核酸（RNA）を使用したC型肝炎ウイルス（HCV）検査陽性または急性または慢性感染を示すHCV抗体検査
• 患者は、シトラバチニブまたはニボルマブの使用を禁忌とする、または研究結果の解釈に影響を与える可能性のある疾患または状態の合理的な疑いを与える、他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見の病歴を持っていてはなりません。治療合併症のリスクが高い被験者
• -患者は、試験開始から1週間（7日）以内または試験期間中は、弱毒生ワクチンによる予防接種を受けるべきではありません
• 制御されていない脳または軟膜髄膜転移（脳または軟膜髄膜転移のためにグルココルチコイドを必要とし続ける患者を含む）
• 妊娠中または授乳中の女性患者、または効果的な避妊法を使用していない生殖能力のある成人。 患者が妊娠または子供の父親になる可能性がある場合、研究中および研究後 23 週間 (女性) または 31 週間 (男性) の間、ダブルバリア法 (同時に 2 つの方法) を含む適切な避妊法が必要です。治験薬の投与を停止します。 バリア避妊薬を使用している場合は、治験中男女ともに継続する必要があります。 ホルモン避妊薬は、避妊の唯一の方法として受け入れられません。 （出産の可能性のある女性は、研究登録前の14日以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません. シトラバチニブ投与の 14 日以上前に実施した場合は、妊娠検査を繰り返す必要があります)
• このプロトコルで必要な予定に準拠できない患者は、この研究に登録してはなりません
• -QT間隔を大幅に延長することが知られている、および/またはTorsade de Pointes不整脈のリスク増加に関連することが知られている薬物による同時治療。 主治医 (PI) は、適格性に関する質問の最終的な仲裁人です。
• 左心室駆出率（LVEF）が40未満の患者