Sitravatinib och Nivolumab för behandling av metastaserad eller avancerad klarcellig njurcellscancer

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserad/avancerad klarcells-RCC, eller RCC med en klarcellskomponent, som har fått 1 eller 2 tidigare behandlingslinjer i avancerad eller metastaserad miljö, och den senaste behandlingen måste inkludera en PD-1 eller PD-L1 CPI, cabozantinib eller lenvatinib. Exempel på acceptabla tidigare regimer inkluderar: nivolumab plus ipilimumab (kohort A), pembrolizumab plus axitinib, avelumab plus axitinib, eller VEGF-riktad monoterapi följt av nivolumab monoterapi (kohort B), eller cabozantinib eller lenvatinib med eller utan everolimus, innan de fått ensamma sekventiellt PD-1/PD-L1-hämmare, eller i kombination med KPI (kohort C)
• Det måste finnas tecken på progression på eller efter behandling (när som helst efter avslutad tidigare behandling) med en PD-1/PD-L1-innehållande regim som den sista behandlingen som mottogs inom 6 månader efter inskrivning
• Patienterna måste ha minst ett mätbart sjukdomsställe, definierat som en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) och mäter >= 15 mm med konventionella tekniker eller >= 10 mm med känsligare tekniker såsom magnetisk resonanstomografi (MRT) eller spiral datortomografi (CT) skanning. Om patienten har haft tidigare strålning mot markörskadan/-erna, måste det finnas tecken på progression sedan strålningen
• Karnofsky prestandastatus >= 70
• Ålder >= 18 år

• Hemoglobin >= 9 g/dl (behandling tillåten)

  • Kan få transfusion
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/ul
• Blodplättar >= 75 000/ul

• Totalt bilirubin =< 1,5 mg/dL

  • För patienter med Gilberts sjukdom bör total bilirubin =< 3 mg/dL (=< 51,3 umol/L)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) eller alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamintransferas [SGPT]) =< 2,5 X institutionell övre normalgräns (ULN), förutom vid känd levermetastaser, där kan vara < 5 x ULN

• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (så länge patienten inte behöver dialys)

  • Om kreatinin inte är < 1,5 x ULN, beräkna med Cockcroft-Gault-metoder eller lokal institutionell standard och kreatininclearance (CrCl) måste vara >= 40 ml/kg/1,73 m^2
• Institutional normalized ratio (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN före studiestart. Terapeutisk antikoagulering är tillåten om: på en stabil dos av lågmolekylärt heparin (LMWH) i > 2 veckor (14 dagar) vid tidpunkten för inskrivningen eller på en direkt oral antikoagulant (DOAC) i > 2 veckor vid tidpunkten för inskrivningen
• Kvinnliga patienter i fertil ålder (inte postmenopausala på minst 12 månader och inte kirurgiskt sterila) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) innan studiestart. Graviditetstestet måste upprepas om det utförs > 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjas
• Kvinnor får inte amma
• Patienter med en historia av allvarlig psykiatrisk sjukdom måste bedömas (av den behandlande läkaren) kunna till fullo förstå studiens undersökningskaraktär och riskerna förknippade med behandlingen
• Patienter med kontrollerade hjärnmetastaser är tillåtna enligt protokoll om de hade ensamma hjärnmetastaser som kirurgiskt resekerades eller behandlades med strålkirurgi eller gammakniv, utan återfall eller ödem under 1 månad (4 veckor)

Exklusions kriterier:

• Patienter får inte ha några andra maligniteter under de senaste 2 åren förutom in situ-karcinom på något ställe, adekvat behandlat (utan återfall efter resektion eller efter strålbehandling) karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden, eller aktiva icke-hotande andra malignitet som inte, enligt utredarens uppfattning, potentiellt skulle störa patientens förmåga att delta och/eller slutföra denna studie. Exempel inkluderar men inte begränsat till: urotelial cancer grad Ta eller T1, adenokarcinom i prostata behandlad med aktiv övervakning
• Patienter som för närvarande får anticancerterapier eller som har fått anticancerterapier inom 2 veckor (14 dagar) från inskrivningen i denna studie (inklusive kemoterapi och riktad terapi) exkluderas. Patienter som har avslutat palliativ strålbehandling mer än 14 dagar före den första dosen av sitravatinib är också berättigade
• Patienter som genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada (skada som kräver > 28 dagar att läka) inom 28 dagar efter påbörjad studieläkemedel, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi), eller patienter som förväntas behöva en större operation under studiens gång
• Patienter med en tidigare historia av grad 3 eller värre immunrelaterade biverkningar som tillskrivs CPI (PD-1, PD-L1 eller CTLA-4), förutom endokrina biverkningar med lämplig hormonersättning eller asymtomatiska amylas/lipashöjningar

• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom, enligt följande:

  • Inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
  • Interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv ILD.
  • Annan medicinskt viktig autoimmun sjukdom inom 2 år före första dos av studiebehandling. Obs: Patienter med typ 1-diabetes, vitiligo, Graves sjukdom som endast kräver hormonersättning, kvarvarande hypotyreos som endast kräver hormonersättning, eller psoriasis eller Sjögrens syndrom som inte kräver systemisk behandling är tillåtna

• Immunkomprometterande tillstånd, enligt följande:

  • Känd akut eller kronisk infektion med humant immunbristvirus (HIV).
  • Historik av primär immunbrist
  • Historik eller allogen transplantation
  • Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, med undantag för topikala, okulära, intranasala och inhalerade kortikosteroider, eller systemiska kortikosteroider i en ekvivalent dos =< 10 mg prednison dagligen
• Varje underliggande medicinskt tillstånd, som enligt utredarens åsikt kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farligt eller dölja tolkningen av biverkningar, såsom ett tillstånd som är förknippat med frekvent diarré, okontrollerat illamående, kräkningar, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion som kan signifikant förändra absorptionen av sitravatinib
• Patienter som får någon samtidig systemisk behandling för njurcellscancer exkluderas
• Patienter får inte schemaläggas att få ett annat experimentellt läkemedel under denna studie

• Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:

  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass III eller IV
  • Instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader efter start av studieläkemedlet, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
  • Allvarligt nedsatt lungfunktion definierad som 02-mättnad som är 88 % eller mindre i vila på rumsluft
  • Okontrollerad diabetes enligt definition av blodsocker > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
  • Systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte är kontrollerad (definierad som att uppvisa pågående tecken/symtom relaterade till infektionen och utan förbättring) trots lämplig antibiotika eller annan behandling
  • Leversjukdom, såsom cirros eller kronisk aktiv hepatit; Positivt test för hepatit B-virus (HBV) med HBV-ytantigen (HBV sAg)-test eller positivt test för hepatit C-virus (HCV) med HCV-ribonukleinsyra (RNA) eller HCV-antikroppstest som indikerar akut eller kronisk infektion
• Patienter får inte ha andra sjukdomar i anamnesen, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av sitravatinib eller nivolumab eller som kan påverka tolkningen av studiens resultat eller återgivning. patienten med hög risk för behandlingskomplikationer
• Patienter ska inte få immunisering med försvagade levande vacciner inom en vecka (7 dagar) efter att studien påbörjades eller under studieperioden
• Okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser, inklusive patienter som fortsätter att behöva glukokortikoider för hjärn- eller leptomeningeala metastaser
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder effektiva preventivmedel. Om en patient kan bli gravid eller skaffa barn krävs lämpliga preventivmetoder, inklusive en dubbelbarriärmetod (2 metoder samtidigt), under studien och i 23 veckor (kvinnor) eller 31 veckor (män) efter du slutar få studieläkemedlen. Om barriärpreventivmedel används måste dessa fortsätta under hela försöket av båda könen. Hormonella preventivmedel är inte acceptabla som enda preventivmetod. (Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 14 dagar innan studiestart. Graviditetstest måste upprepas om det utförs > 14 dagar före administrering av sitravatinib)
• Alla patienter som inte kan följa de möten som krävs i detta protokoll får inte inkluderas i denna studie
• Samtidig behandling med läkemedel som är kända för att avsevärt förlänga QT-intervallet och/eller förknippas med ökad risk för Torsade de Pointes-arytmi. Huvudutredaren (PI) är den slutliga domaren i frågor som rör behörighet
• Patienter med vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 40