Sitravatinib und Nivolumab zur Behandlung von metastasiertem oder fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem metastasiertem/fortgeschrittenem klarzelligem RCC oder RCC mit einer klarzelligen Komponente, die 1 oder 2 vorherige Behandlungslinien im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erhalten haben, und die letzte Behandlung muss eine PD-1- oder PD-L1 CPI, Cabozantinib oder Lenvatinib. Beispiele für akzeptable frühere Behandlungsschemata sind: Nivolumab plus Ipilimumab (Kohorte A), Pembrolizumab plus Axitinib, Avelumab plus Axitinib oder eine gegen VEGF gerichtete Monotherapie gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie (Kohorte B) oder Cabozantinib oder Lenvatinib mit oder ohne Everolimus, die nacheinander allein verabreicht wurden PD-1/PD-L1-Inhibitoren oder in Kombination mit CPIs (Kohorte C)
• Es muss ein Nachweis für eine Progression während oder nach der Behandlung (zu jedem Zeitpunkt nach Abschluss der vorherigen Therapie) mit einem PD-1/PD-L1-haltigen Regime als letzte Behandlung innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung vorliegen
• Die Patienten müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle aufweisen, definiert als eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann und mit konventionellen Techniken >= 15 mm oder mit empfindlicheren Techniken >= 10 mm misst wie Magnetresonanztomographie (MRT) oder Spiralcomputertomographie (CT). Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Markerläsion(en) erhalten hat, muss eine Progression seit der Bestrahlung nachgewiesen werden
• Karnofsky-Leistungsstatus >= 70
• Alter >= 18 Jahre

• Hämoglobin >= 9 g/dl (Behandlung erlaubt)

  • Kann eine Transfusion erhalten
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/µL
• Blutplättchen >= 75.000/µl

• Gesamtbilirubin = < 1,5 mg/dL

  • Bei Patienten mit Gilbert-Krankheit sollte das Gesamtbilirubin < 3 mg/dL (=< 51,3 umol/L) sein
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei bekannter Lebermetastasierung, wobei evtl < 5 x ULN sein

• Serum-Kreatinin = < 1,5 x ULN (solange der Patient nicht dialysepflichtig ist)

  • Wenn das Kreatinin nicht < 1,5 x ULN ist, dann berechnen Sie es mit Cockcroft-Gault-Methoden oder dem lokalen institutionellen Standard und die Kreatinin-Clearance (CrCl) muss >= 40 ml/kg/1,73 sein m^2
• Institutionelles normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN vor Studieneintritt. Eine therapeutische Antikoagulation ist zulässig, wenn: zum Zeitpunkt der Einschreibung für > 2 Wochen (14 Tage) eine stabile Dosis niedermolekularen Heparins (LMWH) oder zum Zeitpunkt der Einschreibung > 2 Wochen ein direktes orales Antikoagulans (DOAK) eingenommen wird
• Patientinnen im gebärfähigen Alter (mindestens 12 Monate nicht postmenopausal und nicht chirurgisch steril) müssen vor Studieneintritt einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) aufweisen. Der Schwangerschaftstest muss wiederholt werden, wenn er > 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation durchgeführt wird
• Frauen dürfen nicht stillen
• Patienten mit schweren psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte müssen (vom behandelnden Arzt) in der Lage sein, den Untersuchungscharakter der Studie und die mit der Therapie verbundenen Risiken vollständig zu verstehen
• Patienten mit kontrollierten Hirnmetastasen sind im Protokoll zugelassen, wenn sie einzelne Hirnmetastasen hatten, die chirurgisch reseziert oder mit Radiochirurgie oder Gammamesser behandelt wurden, ohne Rezidiv oder Ödem für 1 Monat (4 Wochen).

Ausschlusskriterien:

• Die Patientinnen dürfen innerhalb der letzten 2 Jahre keine anderen bösartigen Erkrankungen gehabt haben, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen jeglicher Lokalisation, adäquat behandeltem (ohne Rezidiv nach Resektion oder Poststrahlentherapie) Karzinom des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder aktiv nicht bedrohliche zweite Malignität, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme und/oder zum Abschluss dieser Studie nicht potenziell beeinträchtigen würde. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Urothelkrebs Grad Ta oder T1, Adenokarzinom der Prostata, behandelt durch aktive Überwachung
• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die Krebstherapien innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) nach der Aufnahme in diese Studie erhalten haben (einschließlich Chemotherapie und zielgerichteter Therapie), sind ausgeschlossen. Auch Patienten, die eine palliative Strahlentherapie mehr als 14 Tage vor der ersten Sitravatinib-Dosis abgeschlossen haben, sind geeignet
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments eine größere Operation oder eine signifikante traumatische Verletzung (Verletzung, die > 28 Tage zum Heilen benötigt) hatten, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich), oder Patienten, bei denen im Verlauf der Studie voraussichtlich ein größerer chirurgischer Eingriff erforderlich ist
• Patienten mit einer Vorgeschichte von CPIs (PD-1, PD-L1 oder CTLA-4) zugeschriebenen immunvermittelten unerwünschten Ereignissen Grad 3 oder schlimmer, ausgenommen endokrine unerwünschte Ereignisse mit geeignetem Hormonersatz oder asymptomatischen Amylase-/Lipase-Erhöhungen

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung, wie folgt:

  • Entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
  • Interstitielle Lungenerkrankung (ILD), arzneimittelinduzierte ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD.
  • Andere medizinisch wichtige Autoimmunerkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Patienten mit Typ-1-Diabetes, Vitiligo, Morbus Basedow, die nur eine Hormonsubstitution benötigen, einer verbleibenden Hypothyreose, die nur eine Hormonsubstitution erfordert, oder Psoriasis oder Sjögren-Syndrom, die keine systemische Behandlung erfordern, sind zulässig

• Immunschwächende Bedingungen, wie folgt:

  • Bekannte akute oder chronische Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  • Geschichte der primären Immunschwäche
  • Anamnese oder allogene Transplantation
  • Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von topischen, okulären, intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in einer äquivalenten Dosis = < 10 mg Prednison täglich
• Jede zugrunde liegende Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation von Nebenwirkungen verschleiert, wie z. B. eine Erkrankung, die mit häufigem Durchfall, unkontrollierter Übelkeit, Erbrechen, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion verbunden ist kann die Resorption von Sitravatinib signifikant verändern
• Patienten, die gleichzeitig eine systemische Therapie gegen Nierenzellkrebs erhalten, sind ausgeschlossen
• Die Patienten dürfen während dieser Studie nicht für die Verabreichung eines anderen experimentellen Medikaments eingeplant werden

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Instabile Angina pectoris, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
  • Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als O2-Sättigung, die in Ruhe bei Raumluft 88 % oder weniger beträgt
  • Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Blutzucker > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
  • Systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, die trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung nicht unter Kontrolle ist (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung).
  • Lebererkrankungen wie Zirrhose oder chronisch aktive Hepatitis; Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus (HBV) unter Verwendung des HBV-Oberflächenantigentests (HBV sAg) oder positiver Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV) unter Verwendung von HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder HCV-Antikörpertest, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Die Patienten dürfen keine Vorgeschichte mit anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperlichen Untersuchungsbefunden oder klinischen Laborbefunden haben, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung von Sitravatinib oder Nivolumab kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie oder des Renderns beeinflussen könnten das Thema mit hohem Risiko von Behandlungskomplikationen
• Die Patienten sollten innerhalb einer Woche (7 Tage) nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Wenn eine Patientin schwanger werden oder ein Kind zeugen kann, sind während der Studie und für 23 Wochen (Frauen) oder 31 Wochen (Männer) danach geeignete Verhütungsmethoden erforderlich, einschließlich einer Doppelbarrierenmethode (2 Methoden gleichzeitig). Sie beenden die Einnahme der Studienmedikamente. Wenn Barriereverhütungsmittel verwendet werden, müssen diese während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel. (Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Schwangerschaftstest muss wiederholt werden, wenn er > 14 Tage vor der Verabreichung von Sitravatinib durchgeführt wird)
• Alle Patienten, die die in diesem Protokoll vorgeschriebenen Termine nicht einhalten können, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden
• Gleichzeitige Therapie mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall signifikant verlängern und/oder mit einem erhöhten Risiko für Torsade-de-Pointes-Arrhythmie verbunden sind. Der Hauptprüfer (PI) ist der letzte Schiedsrichter in Fragen im Zusammenhang mit der Förderfähigkeit
• Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 40