Sitravatinib og Nivolumab for behandling av metastatisk eller avansert klarcellet nyrecellekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk/avansert klarcellet RCC, eller RCC med en klarcellekomponent, som har mottatt 1 eller 2 tidligere behandlingslinjer i avansert eller metastatisk setting, og den siste behandlingen må inkludere en PD-1 eller PD-L1 CPI, cabozantinib eller lenvatinib. Eksempler på akseptable tidligere regimer inkluderer: nivolumab pluss ipilimumab (kohort A), pembrolizumab pluss axitinib, avelumab pluss axitinib, eller VEGF-målrettet monoterapi etterfulgt av nivolumab monoterapi (kohort B), eller cabozantinib eller lenvatinib med eller uten everolimus, før mottatt alene sekvensielt. PD-1/PD-L1-hemmere, eller i kombinasjon med CPI (kohort C)
• Det må være bevis på progresjon på eller etter behandling (på ethvert tidspunkt etter fullført tidligere behandling) med et PD-1/PD-L1-holdig regime som siste behandling mottatt innen 6 måneder etter registrering
• Pasienter må ha minst ett målbart sykdomssted, definert som en lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) og måler >= 15 mm med konvensjonelle teknikker eller >= 10 mm med mer sensitive teknikker slik som magnetisk resonanstomografi (MRI) eller spiral computertomografi (CT) skanning. Dersom pasienten har hatt tidligere stråling til markørlesjonen(e), må det være tegn på progresjon siden strålingen
• Karnofsky ytelsesstatus >= 70
• Alder >= 18 år

• Hemoglobin >= 9 g/dl (behandling tillatt)

  • Kan motta transfusjon
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/uL
• Blodplater >= 75 000/uL

• Total bilirubin =< 1,5 mg/dL

  • For pasienter med Gilberts sykdom bør total bilirubin =< 3 mg/dL (=< 51,3 umol/L)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) eller alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN), bortsett fra ved kjent levermetastaser, der kan være < 5 x ULN

• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (så lenge pasienten ikke trenger dialyse)

  • Hvis kreatinin ikke er < 1,5 x ULN, beregnes det etter Cockcroft-Gault-metoder eller lokal institusjonell standard og kreatininclearance (CrCl) må være >= 40 ml/kg/1,73 m^2
• Institusjonell normalisert ratio (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN før studiestart. Terapeutisk antikoagulasjon er tillatt hvis: på en stabil dose lavmolekylært heparin (LMWH) i > 2 uker (14 dager) ved registreringstidspunktet eller på en direkte oral antikoagulant (DOAC) i > 2 uker ved registreringstidspunktet
• Kvinnelige pasienter i fertil alder (ikke postmenopausale i minst 12 måneder og ikke kirurgisk sterile) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]) før studiestart. Graviditetstesten må gjentas hvis den utføres > 14 dager før oppstart av studiemedikamentet
• Kvinner må ikke amme
• Pasienter med en historie med alvorlig psykiatrisk sykdom må bedømmes (av den behandlende legen) i stand til å fullt ut forstå den undersøkelsesmessige karakteren av studien og risikoen forbundet med behandlingen
• Pasienter med kontrollerte hjernemetastaser er tillatt på protokoll hvis de hadde ensomme hjernemetastaser som ble kirurgisk resekert eller behandlet med radiokirurgi eller gammakniv, uten tilbakefall eller ødem i 1 måned (4 uker)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter må ikke ha andre maligniteter i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra in situ karsinom på noe sted, tilstrekkelig behandlet (uten gjentakelse etter reseksjon eller etter strålebehandling) karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinomer i huden, eller aktive ikke-truende andre malignitet som ikke, etter etterforskerens mening, potensielt ville forstyrre pasientens evne til å delta og/eller fullføre denne studien. Eksempler inkluderer, men ikke begrenset til: urotelkreft grad Ta eller T1, adenokarsinom i prostata behandlet med aktiv overvåking
• Pasienter som for tiden mottar kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger innen 2 uker (14 dager) fra innmelding til denne studien (inkludert kjemoterapi og målrettet terapi) er ekskludert. Pasienter som har fullført palliativ strålebehandling mer enn 14 dager før første dose sitravatinib er kvalifisert
• Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade (skade som krever > 28 dager å helbrede) innen 28 dager etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som krever generell anestesi), eller pasienter som forventes å kreve større operasjoner i løpet av studien
• Pasienter med en tidligere historie med grad 3 eller verre immunrelaterte bivirkninger tilskrevet CPI (PD-1, PD-L1 eller CTLA-4), bortsett fra endokrine bivirkninger med passende hormonerstatning eller asymptomatiske amylase/lipase-økninger

• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom, som følger:

  • Inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
  • Interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv ILD.
  • Annen medisinsk viktig autoimmun sykdom innen 2 år før første dose studiebehandling. Merk: Pasienter med type 1 diabetes, vitiligo, Graves' sykdom som kun krever hormonerstatning, gjenværende hypotyreose som kun krever hormonerstatning, eller psoriasis eller Sjogrens syndrom som ikke krever systemisk behandling er tillatt

• Immunkompromitterende tilstander, som følger:

  • Kjent akutt eller kronisk humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon
  • Anamnese med primær immunsvikt
  • Historie eller allogen transplantasjon
  • Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen, med unntak av topikale, okulære, intranasale og inhalerte kortikosteroider, eller systemiske kortikosteroider i en ekvivalent dose =< 10 mg prednison daglig
• Enhver underliggende medisinsk tilstand, som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikamentet farlig eller tilsløre tolkningen av uønskede hendelser, for eksempel en tilstand forbundet med hyppig diaré, ukontrollert kvalme, oppkast, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon som kan endre absorpsjonen av sitravatinib betydelig
• Pasienter som samtidig får systemisk behandling for nyrecellekreft er ekskludert
• Pasienter må ikke planlegges å motta et annet eksperimentelt legemiddel mens de er på denne studien

• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse III eller IV
  • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter oppstart av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
  • Alvorlig nedsatt lungefunksjon som definert som 02 metning som er 88 % eller mindre i hvile på romluft
  • Ukontrollert diabetes som definert ved blodsukker > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
  • Systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke er kontrollert (definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring) til tross for passende antibiotika eller annen behandling
  • Leversykdom, som skrumplever eller kronisk aktiv hepatitt; Positiv test for hepatitt B-virus (HBV) ved bruk av HBV-overflateantigen (HBV sAg)-test eller positiv test for hepatitt C-virus (HCV) ved bruk av HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller HCV-antistofftest som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Pasienter må ikke ha en historie med andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av sitravatinib eller nivolumab eller som kan påvirke tolkningen av resultatene av studien eller gjengivelsen. personen med høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Pasienter bør ikke motta immunisering med svekkede levende vaksiner innen én uke (7 dager) etter påbegynt av studien eller i løpet av studieperioden
• Ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser, inkludert pasienter som fortsetter å kreve glukokortikoider for hjerne- eller leptomeningeale metastaser
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder. Hvis en pasient kan bli gravid eller få barn, kreves passende prevensjonsmetoder, inkludert en dobbelbarrieremetode (2 metoder samtidig), under studien og i 23 uker (kvinner) eller 31 uker (menn) etter du slutter å få studiemedisinene. Dersom det brukes barriereprevensjonsmidler, må disse fortsettes gjennom hele forsøket av begge kjønn. Hormonelle prevensjonsmidler er ikke akseptable som eneste prevensjonsmetode. (Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 14 dager før studiestart. Graviditetstesten må gjentas hvis den utføres > 14 dager før administrering av sitravatinib)
• Alle pasienter som ikke kan overholde avtalene som kreves i denne protokollen, må ikke registreres i denne studien
• Samtidig behandling med medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet betydelig og/eller assosiert med økt risiko for Torsade de Pointes-arytmi. Hovedetterforskeren (PI) er den endelige dommeren i spørsmål knyttet til valgbarhet
• Pasienter med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40