Paxalisib (GDC-0084) 治疗复发性或难治性 PCNSL

纳入标准：

• 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 参与者必须根据监管和机构指南签署并注明日期的 IRB/IEC 批准的书面知情同意书。 这必须在执行任何不属于正常受试者护理的协议相关程序之前获得。
• 参与者必须愿意并能够遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。
• 参加者在签署知情同意书之日必须年满 18 岁。
• 参与者必须具有 Karnofsky 绩效状态 (KPS) ≥ 70
• 参与者必须具有经组织学证实的 R/R 原发性 DLBCL CNS 淋巴瘤（来自脑活检、CSF 或玻璃体活检）。
• 参与者应在 MRI 上有难治性或复发性疾病的证据，并伴有可测量或可评估的增强性疾病。
• 参与者必须从先前治疗的临床显着毒性作用中恢复到≤ 1 级或治疗前基线；例外情况是，患有 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。
• 在筛选前 2 周以稳定或递减剂量使用地塞米松 ≤ 8 毫克/天或与皮质类固醇生物等效的参与者。
• 参与者必须能够接受 MRI。

• 参与者必须证明足够如下定义（所有筛查实验室应在治疗开始后 14 天内进行）：

  • 血液学

    • 白细胞计数 (WBC) ≥ 2 K/µL
    • 血小板计数 ≥ 100 K/µL
    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 K/µL
    • 血红蛋白 > 9.0 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L（必须在没有促红细胞生成素依赖且最近 2 周内没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注的情况下满足标准）

  • 生物化学

    • 血清肌酐≤1.5 x 机构 ULN 或对于肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者，测量或计算的肌酐清除率≥30 mL/min（应根据机构标准计算肌酐清除率）
    • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN（≤5 × ULN，对于有肝转移的参与者）
    • 总胆红素 (TBILI) ≤ 1.5 x 机构 ULN（吉尔伯特综合征受试者除外，他们的总胆红素水平必须 < 3.0 x 机构 ULN）或直接胆红素 ≤ULN，总胆红素水平 >1.5 × ULN）
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在登记前 72 小时内的血清妊娠阴性。
• 性活跃的 WOCBP 必须在治疗期间和最后一剂 paxalisib 后的 28 天内使用高效的避孕方法。 对于有怀孕或未怀孕 WOCBP 伴侣的男性受试者，在治疗期间和最后一次服用 paxalisib 后的 28 天内需要采取避孕措施。

受试者在与研究者协商后，将从允许的避孕方法列表中选择最合适的避孕方法，现场工作人员将根据需要指导受试者一致和正确地使用避孕方法。

此外，如果已知或怀疑受试者或其伴侣怀孕，研究者将指示受试者立即通知现场。

高效的避孕方法是那些单独或组合使用时每年失败率低于 1% 且持续正确使用的方法，包括：

• 确定使用口服、注射或植入激素避孕方法
• 正确放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
• 与杀精子剂（即泡沫、凝胶、薄膜、乳膏）一起使用的男用避孕套或女用避孕套
• 男性绝育并适当确认输精管结扎术后射精中无精子
• 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术

排除标准：

• 无法接受 MRI 大脑的参与者。
• 患有活动性全身性疾病的参与者。
• 患有无法控制的并发疾病的参与者。
• 先前接触过 mTOR/PI3K 抑制剂的参与者
• 先前的恶性肿瘤（或任何其他需要积极治疗的恶性肿瘤），除了经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌、浅表性膀胱癌或受试者已无病 ≥ 3 年的其他癌症。
• 在给药前 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过全身抗癌治疗（包括研究性药物或放疗）的参与者。 注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。
• 难以或无法吞咽口服药物或患有会限制口服药物吸收的严重胃肠道疾病的参与者。
• 已知的 HIV 感染史、PML 的既往史或任何活动性显着感染（例如，细菌、病毒或真菌）。
• 已知对 paxalisib 过敏或过敏反应的历史，包括活性产品或赋形剂成分。
• 需要用强细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂/诱导剂治疗，这可能会影响 paxalisib 的代谢。
• 根据研究者的判断，患有不受控制的医学合并症的参与者，包括但不限于间质性肺病、严重的静息呼吸困难或需要氧气治疗、预先存在的克罗恩病或溃疡性结肠炎或预先存在的导致基线 2 级或更高级别腹泻的慢性病。
• 患有 I 型糖尿病的参与者，患有不受控制的 II 型糖尿病的参与者，尽管正在服用口服抗糖尿病药物。 , 胰岛素控制良好的 II 型糖尿病患者。 不受控制的糖尿病定义为 HbA1c >9%，此外在注册前 14 天内至少有 2 次空腹血糖>140mg/dL
• 尽管进行了最佳医疗管理，但高血压仍未控制的参与者（根据研究者的评估）。
• 乙型或丙型肝炎血清学状态：乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性的受试者需要进行阴性聚合酶链反应（PCR）并且必须愿意接受DNA研究期间进行 PCR 检测才有资格。 HBsAg 阳性或乙型肝炎 PCR 阳性者将被排除在外。 丙型肝炎抗体呈阳性的受试者需要 PCR 结果呈阴性才有资格。 那些丙型肝炎 PCR 阳性的人将被排除在外。
• 母乳喂养或怀孕
• 同时参与另一项治疗试验。