Paxalisib (GDC-0084) nel PCNSL ricorrente o refrattario

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Il partecipante deve aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.
• Il partecipante deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
• I partecipanti devono avere almeno 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• I partecipanti devono avere un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70
• - I partecipanti devono avere un linfoma del sistema nervoso centrale DLBCL primario R/R confermato istologicamente (da biopsia cerebrale, CSF o biopsia vitreale).
• I partecipanti devono avere evidenza di malattia refrattaria o ricorrente alla risonanza magnetica con malattia potenziante misurabile o valutabile.
• I partecipanti devono essersi ripresi a ≤ grado 1 o al basale pre-trattamento da effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente; eccezione, i partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
• - Partecipante con fabbisogno di desametasone ≤ 8 mg/giorno o bioequivalente con uso di corticosteroidi a una dose stabile o decrescente 2 settimane prima dello screening.
• I partecipanti devono essere in grado di sottoporsi a risonanza magnetica.

• I partecipanti devono dimostrare di essere adeguati come definito di seguito (tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento):

  • Ematologia

    • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Conta piastrinica ≥ 100 K/µL
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 K/µL
    • Emoglobina > 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (i criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane)

  • Biochimica

    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale O Clearance della creatinina misurata o calcolata ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale (la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale)
    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
    • Bilirubina totale (TBILI) ≤ 1,5 x ULN istituzionale (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale < 3,0 x ULN istituzionale) O Bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN)
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere una gravidanza sierica negativa entro 72 ore prima della registrazione.
• I WOCBP che sono sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 28 giorni dopo l'ultima dose di paxalisib. Per i soggetti di sesso maschile con una partner WOCBP incinta o non gravida, sono necessarie misure contraccettive durante il trattamento e per 28 giorni dopo l'ultima dose di paxalisib.

Il soggetto, in consultazione con lo sperimentatore, selezionerà il metodo contraccettivo più appropriato dall'elenco consentito di metodi contraccettivi e il personale del sito istruirà il soggetto nel suo uso coerente e corretto secondo necessità.

Inoltre, lo sperimentatore istruirà il soggetto a informare immediatamente il sito se la gravidanza del soggetto o del suo partner è nota o sospetta.

I metodi contraccettivi altamente efficaci sono quelli che, da soli o in combinazione, determinano un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto e includono:

• Uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati
• Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) posizionato correttamente
• Preservativo maschile o preservativo femminile utilizzato CON uno spermicida (ad es. Schiuma, gel, pellicola, crema)
• Sterilizzazione maschile con assenza di sperma opportunamente confermata nell'eiaculato post-vasectomia
• Legatura tubarica bilaterale o salpingectomia bilaterale

Criteri di esclusione:

• Partecipanti impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale.
• Partecipanti con malattia sistemica attiva.
• Partecipanti con malattia intercorrente incontrollata.
• Partecipanti con precedente esposizione agli inibitori mTOR/PI3K
• Pregresso tumore maligno (o qualsiasi altro tumore maligno che richieda un trattamento attivo), ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica o altro tumore da cui il soggetto è libero da malattia da ≥ 3 anni.
• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali o radioterapia entro 4 settimane OPPURE 5 emivite prima della somministrazione, a seconda di quale sia più breve. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
• - Partecipanti che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire i farmaci per via orale o hanno una malattia gastrointestinale significativa che limiterebbe l'assorbimento dei farmaci per via orale.
• Storia nota di infezione da HIV, storia precedente di leucemia promielocitica o qualsiasi infezione attiva significativa (p. es., batterica, virale o fungina).
• Anamnesi nota di ipersensibilità o anafilassi al paxalisib, incluso il prodotto attivo o i componenti dell'eccipiente.
• Richiede un trattamento con un forte inibitore/induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) che può avere un effetto sul metabolismo di paxalisib.
• - Partecipanti con comorbidità mediche non controllate a discrezione dello sperimentatore, inclusi ma non limitati a malattia polmonare interstiziale, dispnea grave a riposo o che richiedono ossigenoterapia, morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di grado 2 o superiore al basale.
• Partecipanti con diabete mellito di tipo I, partecipanti con diabete mellito di tipo II non controllato, nonostante siano in terapia antidiabetica orale. , partecipanti con diabete mellito di tipo II che sono ben controllati con insulina . Il diabete non controllato è definito come HbA1c >9% in aggiunta a glicemia a digiuno >140mg/dL in almeno 2 occasioni entro 14 giorni prima della registrazione
• - Partecipanti con ipertensione incontrollata nonostante una gestione medica ottimale (secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa e devono essere disposti a sottoporsi a DNA Test PCR durante lo studio per essere ammissibili. Saranno esclusi coloro che sono HBsAg positivi o PCR positivi per l'epatite B. I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo per essere idonei. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C.
• Allattamento o gravidanza
• Partecipazione concomitante ad un altro studio terapeutico.