Paxalisibe (GDC-0084) em PCNSL recorrente ou refratário

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• O participante deve ter assinado e datado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do paciente.
• O participante deve estar disposto e ser capaz de cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.
• Os participantes devem ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Os participantes devem ter um Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70
• Os participantes devem ter linfoma do SNC DLBCL primário R/R confirmado histologicamente (a partir de biópsia cerebral, LCR ou biópsia vítrea).
• Os participantes devem ter evidência de doença refratária ou recorrente na ressonância magnética com doença mensurável ou avaliável.
• Os participantes devem ter recuperado para ≤ grau 1 ou linha de base pré-tratamento de efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior; exceção, os participantes com neuropatia de grau ≤ 2 podem ser elegíveis.
• Participante com necessidade de dexametasona ≤ 8 mg/dia ou bioequivalente com uso de corticosteroide em dose estável ou decrescente 2 semanas antes da triagem.
• Os participantes devem ser capazes de passar por ressonância magnética.

• Os participantes devem demonstrar adequação conforme definido abaixo (todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento):

  • Hematologia

    • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 K/µL
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 K/µL
    • Hemoglobina > 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (GVP) nas últimas 2 semanas)

  • Bioquímica

    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional OU depuração de creatinina medida ou calculada ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 x LSN institucional (a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional)
    • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤5 x LSN para participantes com metástases hepáticas)
    • Bilirrubina total (TBILI) ≤ 1,5 x LSN institucional (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total < 3,0 x LSN institucional) OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 × LSN)
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter uma gravidez com soro negativo nas 72 horas anteriores ao registro.
• WOCBP que são sexualmente ativas devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e por 28 dias após a última dose de paxalisibe. Para indivíduos do sexo masculino com parceiras WOCBP grávidas ou não grávidas, são necessárias medidas contraceptivas durante o tratamento e por 28 dias após a última dose de paxalisibe.

O sujeito, em consulta com o investigador, selecionará o método anticoncepcional mais apropriado da lista de métodos anticoncepcionais permitidos, e o pessoal do centro instruirá o sujeito sobre seu uso consistente e correto, conforme necessário.

Além disso, o investigador instruirá o sujeito a notificar o centro imediatamente se a gravidez do sujeito ou de seu parceiro for conhecida ou suspeitada.

Métodos de contracepção altamente eficazes são aqueles que, isoladamente ou em combinação, resultam em uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta e incluem:

• Uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados
• Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) corretamente colocado
• Preservativo masculino ou preservativo feminino usado COM um espermicida (ou seja, espuma, gel, filme, creme)
• Esterilização masculina com ausência devidamente confirmada de esperma no ejaculado pós-vasectomia
• Laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral

Critério de exclusão:

• Participantes incapazes de passar por ressonância magnética do cérebro.
• Participantes com doença sistêmica ativa.
• Participantes com doença intercorrente não controlada.
• Participantes com exposição prévia a inibidores de mTOR/PI3K
• Malignidade prévia (ou qualquer outra malignidade que requeira tratamento ativo), exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ, câncer de bexiga superficial ou outro câncer do qual o sujeito esteja livre de doença por ≥ 3 anos.
• Participantes que receberam terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação ou radioterapia dentro de 4 semanas OU 5 meias-vidas antes da dosagem, o que for mais curto. Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.
• Participantes que têm dificuldade ou são incapazes de engolir medicação oral ou têm doença gastrointestinal significativa que limitaria a absorção da medicação oral.
• História conhecida de infecção por HIV, história prévia de PML ou qualquer infecção significativa ativa (por exemplo, bacteriana, viral ou fúngica).
• História conhecida de hipersensibilidade ou anafilaxia ao paxalisibe, incluindo o produto ativo ou componentes do excipiente.
• Requer tratamento com um forte inibidor/indutor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) que pode ter um efeito no metabolismo de paxalisibe.
• Participantes com comorbidades médicas não controladas, a critério do investigador, incluindo, mas não se limitando a, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou requerendo oxigenoterapia, doença de Crohn pré-existente ou colite ulcerativa ou condição crônica pré-existente, resultando em diarreia basal de grau 2 ou superior.
• Participantes com diabetes mellitus tipo I, participantes com diabetes mellitus tipo II não controlada, apesar de estarem sob medicação antidiabética oral. , participantes com diabetes mellitus tipo II que estão bem controlados com insulina . Diabetes não controlado é definido como HbA1c >9% além de glicemia de jejum >140mg/dL em pelo menos 2 ocasiões dentro de 14 dias antes do registro
• Participantes com hipertensão não controlada, apesar do tratamento médico ideal (por avaliação do investigador).
• Status sorológico da hepatite B ou C: os indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e que são negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) precisam ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa e devem estar dispostos a se submeter ao DNA Teste de PCR durante o estudo para ser elegível. Aqueles que são positivos para HBsAg ou PCR para hepatite B serão excluídos. Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo para serem elegíveis. Aqueles que são PCR positivo para hepatite C serão excluídos.
• Amamentando ou grávida
• Participação concomitante em outro ensaio terapêutico.