Paxalisib (GDC-0084) i återkommande eller refraktär PCNSL

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Deltagare måste ha undertecknat och daterat ett IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer utförs som inte ingår i normal patientvård.
• Deltagaren måste vara villig och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien.
• Deltagare måste vara minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Deltagare måste ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70
• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftat R/R primärt DLBCL CNS-lymfom (från hjärnbiopsi, CSF eller glaskroppsbiopsi).
• Deltagarna bör ha bevis för refraktär eller återkommande sjukdom på MRT med mätbar eller evaluerbar förstärkande sjukdom.
• Deltagarna måste ha återhämtat sig till ≤ grad 1 eller före behandlingens baslinje från kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare terapi; undantag, deltagare med ≤ grad 2 neuropati kan vara berättigade.
• Deltagare med dexametasonbehov på ≤ 8 mg/dag eller bioekvivalent med kortikosteroidanvändning vid en stabil eller minskande dos 2 veckor före screening.
• Deltagarna måste kunna genomgå MRT.

• Deltagarna måste visa att de är tillräckliga enligt definitionen nedan (alla screeninglaboratorier bör utföras inom 14 dagar efter behandlingsstart):

  • Hematologi

    • Vitt blodvärde (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Trombocytantal ≥ 100 K/µL
    • Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 K/µL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (Kriterier måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna)

  • Biokemi

    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionell ULN ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance ≥30 ml/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN (kreatininclearance bör beräknas enligt institutionell standard)
    • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser)
    • Totalt bilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x institutionell ULN (förutom försökspersoner med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubinnivå på < 3,0 x institutionell ULN) ELLER Direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN)
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha en negativ serumgraviditet inom 72 timmar före registrering.
• WOCBP som är sexuellt aktiva måste använda mycket effektiva preventivmetoder under behandlingen och i 28 dagar efter den sista dosen av paxalisib. För manliga försökspersoner med en gravid eller icke-gravid WOCBP-partner krävs preventivmedel under behandlingen och i 28 dagar efter den sista dosen av paxalisib.

Försökspersonen kommer i samråd med utredaren att välja den mest lämpliga preventivmetoden från den tillåtna listan över preventivmetoder, och personalen på plats kommer att instruera försökspersonen i dess konsekventa och korrekta användning vid behov.

Dessutom kommer utredaren att instruera försökspersonen att omedelbart meddela platsen om graviditeten hos försökspersonen eller dennes partner är känd eller misstänkt.

Mycket effektiva preventivmetoder är de som, ensamma eller i kombination, resulterar i en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt och inkluderar:

• Etablerad användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder
• Korrekt placerad intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
• Mankondom eller kvinnlig kondom som används MED en spermiedödande medel (t.ex. skum, gel, film, kräm)
• Manlig sterilisering med korrekt bekräftad frånvaro av spermier i ejakulatet efter vasektomi
• Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi

Exklusions kriterier:

• Deltagare som inte kan genomgå MRT hjärnan.
• Deltagare med aktiv systemisk sjukdom.
• Deltagare med okontrollerad interkurrent sjukdom.
• Deltagare med tidigare exponering för mTOR/PI3K-hämmare
• Tidigare malignitet (eller annan malignitet som kräver aktiv behandling), förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer, ytlig blåscancer eller annan cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i ≥ 3 år.
• Deltagare som tidigare har fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel eller strålbehandling inom 4 veckor ELLER 5 halveringstider före dosering, beroende på vilket som är kortast. Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade.
• Deltagare som har svårt med eller inte kan svälja oral medicin eller har betydande gastrointestinala sjukdomar som skulle begränsa absorptionen av oral medicin.
• Känd historia av infektion med HIV, tidigare historia av PML eller någon aktiv betydande infektion (t.ex. bakteriell, viral eller svamp).
• Känd historia av överkänslighet eller anafylaxi mot paxalisib inklusive aktiv produkt eller hjälpämneskomponenter.
• Kräver behandling med en stark cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hämmare/inducerare som kan ha en effekt på metabolismen av paxalisib.
• Deltagare med okontrollerade medicinska komorbiditeter enligt utredarens bedömning inklusive men inte begränsat till interstitiell lungsjukdom, svår dyspné i vila eller som kräver syrgasbehandling, redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré.
• Deltagare med typ I-diabetes mellitus, deltagare med okontrollerad typ II-diabetes mellitus, trots att de tar oralt antidiabetesmedicin. deltagare med typ II diabetes mellitus som är välkontrollerade på insulin. Okontrollerad diabetes definieras som HbA1c >9 % utöver fasteglukos > 140 mg/dL vid minst 2 tillfällen inom 14 dagar före registrering
• Deltagare med okontrollerad hypertoni trots optimal medicinsk behandling (enligt utredarens bedömning).
• Hepatit B- eller C-serologisk status: försökspersoner som är positiva till hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och som är hepatit B-ytantigen- (HBsAg)-negativa kommer att behöva ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) och måste vara villiga att genomgå DNA PCR-testning under studien för att vara berättigad. De som är HBsAg-positiva eller hepatit B PCR-positiva kommer att exkluderas. Försökspersoner som är positiva med hepatit C-antikroppar måste ha ett negativt PCR-resultat för att vara berättigade. De som är hepatit C PCR-positiva kommer att exkluderas.
• Ammar eller gravid
• Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk prövning.