Paxalisib (GDC-0084) en PCNSL recurrente o refractario

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• El participante debe haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.
• El participante debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
• Los participantes deben tener al menos 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Los participantes deben tener un estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥ 70
• Los participantes deben tener linfoma primario del SNC DLBCL R/R confirmado histológicamente (de biopsia cerebral, LCR o biopsia vítrea).
• Los participantes deben tener evidencia de enfermedad refractaria o recurrente en la resonancia magnética con enfermedad realzada medible o evaluable.
• Los participantes deben haberse recuperado a ≤ grado 1 o al inicio previo al tratamiento de los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anterior; excepción, los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles.
• Participante con requerimiento de dexametasona de ≤ 8 mg/día o bioequivalente con uso de corticosteroides en una dosis estable o decreciente 2 semanas antes de la selección.
• Los participantes deben poder someterse a una resonancia magnética.

• Los participantes deben demostrar que son adecuados, como se define a continuación (todos los exámenes de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento):

  • Hematología

    • Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 K/µL
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 K/µL
    • Hemoglobina > 9,0 g/dl o ≥ 5,6 mmol/l (los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas)

  • Bioquímica

    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional (el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤5 × LSN para participantes con metástasis hepática)
    • Bilirrubina total (TBILI) ≤ 1,5 x LSN institucional (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total de < 3,0 x LSN institucional) O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN)
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener un embarazo de suero negativo dentro de las 72 horas anteriores al registro.
• Las mujeres que son sexualmente activas deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante los 28 días posteriores a la última dosis de paxalisib. Para sujetos masculinos con una pareja WOCBP embarazada o no embarazada, se requieren medidas anticonceptivas durante el tratamiento y durante 28 días después de la última dosis de paxalisib.

El sujeto, en consulta con el investigador, seleccionará el método anticonceptivo más apropiado de la lista de métodos anticonceptivos permitidos, y el personal del sitio instruirá al sujeto en su uso consistente y correcto según sea necesario.

Además, el investigador le indicará al sujeto que notifique al sitio de inmediato si se sabe o se sospecha que está embarazada o su pareja.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos son aquellos que, solos o en combinación, dan como resultado una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta e incluyen:

• Uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados
• Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) correctamente colocado
• Condón masculino o condón femenino usado CON un espermicida (es decir, espuma, gel, película, crema)
• Esterilización masculina con ausencia debidamente confirmada de espermatozoides en el eyaculado posvasectomía
• Ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral

Criterio de exclusión:

• Participantes incapaces de someterse a resonancia magnética cerebral.
• Participantes con enfermedad sistémica activa.
• Participantes con enfermedad intercurrente no controlada.
• Participantes con exposición previa a inhibidores de mTOR/PI3K
• Neoplasia maligna previa (o cualquier otra neoplasia maligna que requiera tratamiento activo), excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial u otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 3 años.
• Participantes que hayan recibido terapia anticancerígena sistémica previa, incluidos agentes en investigación o radioterapia, dentro de las 4 semanas O 5 semividas antes de la dosificación, lo que sea más breve. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.
• Participantes que tienen dificultad o no pueden tragar la medicación oral o tienen una enfermedad gastrointestinal significativa que limitaría la absorción de la medicación oral.
• Antecedentes conocidos de infección por VIH, antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva o cualquier infección significativa activa (p. ej., bacteriana, viral o fúngica).
• Antecedentes conocidos de hipersensibilidad o anafilaxia a paxalisib, incluido el producto activo o los componentes del excipiente.
• Requiere tratamiento con un potente inhibidor/inductor del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) que puede tener un efecto sobre el metabolismo de paxalisib.
• Participantes con comorbilidades médicas no controladas según el criterio del investigador, incluidas, entre otras, enfermedad pulmonar intersticial, disnea grave en reposo o que requieran oxigenoterapia, enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o afección crónica preexistente que resulte en diarrea de grado 2 o superior al inicio del estudio.
• Participantes con diabetes mellitus tipo I, participantes con diabetes mellitus tipo II no controlada, a pesar de recibir medicación antidiabética oral. , participantes con diabetes mellitus tipo II que están bien controlados con insulina . La diabetes no controlada se define como HbA1c >9 % además de glucosa en ayunas >140 mg/dL en al menos 2 ocasiones en los 14 días anteriores al registro
• Participantes con hipertensión no controlada a pesar del manejo médico óptimo (según la evaluación del investigador).
• Estado serológico de la hepatitis B o C: los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) deberán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa y deben estar dispuestos a someterse a pruebas de ADN Pruebas PCR durante el estudio para ser elegible. Se excluirán aquellos que sean HBsAg positivos o hepatitis B PCR positivos. Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo para ser elegibles. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C.
• amamantando o embarazada
• Participación concurrente en otro ensayo terapéutico.