Paxalisib (GDC-0084) i tilbagevendende eller refraktær PCNSL

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Deltageren skal have underskrevet og dateret en IRB/IEC godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.
• Deltageren skal være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen.
• Deltagere skal være mindst 18 år gamle på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Deltagere skal have en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70
• Deltagerne skal have histologisk bekræftet R/R primært DLBCL CNS-lymfom (fra hjernebiopsi, CSF eller glaslegemebiopsi).
• Deltagerne skal have bevis for refraktær eller tilbagevendende sygdom på MR med målbar eller evaluerbar forstærkende sygdom.
• Deltagerne skal være restitueret til ≤ grad 1 eller før-behandlingens baseline fra klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere terapi; undtagelse, kan deltagere med ≤ grad 2 neuropati være berettigede.
• Deltager med et dexamethasonbehov på ≤ 8 mg/dag eller bioækvivalent med kortikosteroidbrug ved en stabil eller faldende dosis 2 uger før screening.
• Deltagerne skal kunne gennemgå MR.

• Deltagerne skal demonstrere tilstrækkeligt som defineret nedenfor (alle screeninglaboratorier skal udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart):

  • Hæmatologi

    • Hvidt blodtal (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Blodpladeantal ≥ 100 K/µL
    • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 K/µL
    • Hæmoglobin > 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (Kriterier skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusion inden for de sidste 2 uger)

  • Biokemi

    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionel ULN ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN (kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard)
    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
    • Total bilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x institutionel ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som skal have et samlet bilirubinniveau på < 3,0 x institutionel ULN) ELLER Direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN)
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditet inden for 72 timer før registrering.
• WOCBP, der er seksuelt aktive, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under behandlingen og i 28 dage efter den sidste dosis paxalisib. For mandlige forsøgspersoner med en gravid eller ikke-gravid WOCBP-partner er præventionsforanstaltninger påkrævet under behandlingen og i 28 dage efter den sidste dosis paxalisib.

Forsøgspersonen vil i samråd med efterforskeren vælge den mest passende præventionsmetode fra den tilladte liste over præventionsmetoder, og stedets personale vil instruere forsøgspersonen i dens konsekvente og korrekte brug efter behov.

Derudover vil investigator instruere forsøgspersonen om straks at underrette stedet, hvis forsøgspersonen eller deres partner er kendt eller mistænkes for graviditet.

Meget effektive præventionsmetoder er dem, der alene eller i kombination resulterer i en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt og omfatter:

• Etableret brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder
• Korrekt placeret intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
• Mandligt kondom eller kvindekondom, der bruges MED et sæddræbende middel (dvs. skum, gel, film, creme)
• Mandlig sterilisering med passende bekræftet fravær af sæd i post-vasektomi ejakulatet
• Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere ude af stand til at gennemgå MR-hjerne.
• Deltagere med aktiv systemisk sygdom.
• Deltagere med ukontrolleret sammenfaldende sygdom.
• Deltagere med tidligere eksponering for mTOR/PI3K-hæmmere
• Tidligere malignitet (eller enhver anden malignitet, der kræver aktiv behandling), med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, overfladisk blærekræft eller anden cancer, som forsøgspersonen har været sygdomsfri i ≥ 3 år.
• Deltagere, der tidligere har modtaget systemisk anti-cancerterapi, inklusive forsøgsmidler eller strålebehandling inden for 4 uger ELLER 5 halveringstider før dosering, alt efter hvad der er kortest. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.
• Deltagere, der har svært ved eller ikke er i stand til at sluge oral medicin eller har betydelig mave-tarmsygdom, der ville begrænse optagelsen af ​​oral medicin.
• Kendt historie med infektion med HIV, tidligere historie med PML eller enhver aktiv signifikant infektion (f.eks. bakteriel, viral eller svamp).
• Kendt historie med overfølsomhed eller anafylaksi over for paxalisib inklusive aktive produkt eller hjælpestofkomponenter.
• Kræver behandling med en stærk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmer/inducer, som kan have en effekt på metabolismen af ​​paxalisib.
• Deltagere med ukontrollerede medicinske komorbiditeter efter investigators skøn, herunder men ikke begrænset til interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller behov for iltbehandling, allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré.
• Deltagere med type I diabetes mellitus, deltagere med ukontrolleret type II diabetes mellitus, på trods af at de er på oral anti-diabetisk medicin. , deltagere med type II diabetes mellitus, der er godt kontrolleret på insulin. Ukontrolleret diabetes er defineret som HbA1c >9 % ud over fastende glukose > 140 mg/dL ved mindst 2 lejligheder inden for 14 dage før registrering
• Deltagere med ukontrolleret hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (pr. investigators vurdering).
• Hepatitis B eller C serologisk status: forsøgspersoner, der er hepatitis B kerne antistof (anti-HBc) positive og som er hepatitis B overflade antigen (HBsAg) negative, skal have en negativ polymerase kædereaktion (PCR) og skal være villige til at gennemgå DNA PCR-test under undersøgelsen for at være berettiget. De, der er HBsAg-positive eller hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat for at være berettiget. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket.
• Amning eller gravid
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk forsøg.