Paxalisib (GDC-0084) v rekurentní nebo refrakterní PCNSL

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
• Účastník musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli procedur souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o subjekt.
• Účastník musí být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.
• V den podpisu informovaného souhlasu musí být účastníkům alespoň 18 let.
• Účastníci musí mít Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70
• Účastníci musí mít histologicky potvrzený R/R primární lymfom DLBCL CNS (z biopsie mozku, CSF nebo biopsie sklivce).
• Účastníci by měli mít důkaz o refrakterním nebo rekurentním onemocnění na MRI s měřitelným nebo hodnotitelným zesílením onemocnění.
• Účastníci se musí zotavit na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu před léčbou z klinicky významných toxických účinků předchozí terapie; výjimkou mohou být účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
• Účastník s požadavkem na dexametazon ≤ 8 mg/den nebo bioekvivalentní s užíváním kortikosteroidů ve stabilní nebo klesající dávce 2 týdny před screeningem.
• Účastníci musí být schopni podstoupit MRI.

• Účastníci musí prokázat adekvátnost, jak je definováno níže (všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby):

  • Hematologie

    • Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Počet krevních destiček ≥ 100 K/µL
    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 K/µL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l (kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů)

  • Biochemie

    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN (clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu)
    • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
    • Celkový bilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x institucionální ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkovou hladinu bilirubinu < 3,0 x institucionální ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s celkovými hladinami bilirubinu > 1,5 × ULN)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní sérové ​​těhotenství do 72 hodin před registrací.
• WOCBP, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během léčby a po dobu 28 dnů po poslední dávce paxalisibu používat vysoce účinné metody antikoncepce. U mužů s těhotnou nebo netěhotnou partnerkou WOCBP jsou během léčby a 28 dnů po poslední dávce paxalisibu vyžadována antikoncepční opatření.

Subjekt po konzultaci se zkoušejícím vybere nejvhodnější metodu antikoncepce z povoleného seznamu metod antikoncepce a personál pracoviště jej podle potřeby poučí o jejím důsledném a správném používání.

Kromě toho zkoušející instruuje subjekt, aby okamžitě oznámil místo, pokud je těhotenství subjektu nebo jeho partnera známo nebo existuje podezření.

Vysoce účinné metody antikoncepce jsou ty, které samostatně nebo v kombinaci vedou k míře selhání nižší než 1 % ročně, pokud se používají důsledně a správně, a zahrnují:

• Zavedené používání perorální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce
• Správně umístěné nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS)
• Mužský nebo ženský kondom používaný se spermicidem (tj. pěna, gel, film, krém)
• Mužská sterilizace s náležitě potvrzenou nepřítomností spermií v ejakulátu po vasektomii
• Bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie

Kritéria vyloučení:

• Účastníci nemohli podstoupit MRI mozku.
• Účastníci s aktivním systémovým onemocněním.
• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním.
• Účastníci s předchozí expozicí inhibitorům mTOR/PI3K
• Předchozí malignita (nebo jakákoli jiná malignita vyžadující aktivní léčbu), s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku, povrchové rakoviny močového měchýře nebo jiné rakoviny, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu ≥ 3 let.
• Účastníci, kteří v průběhu 4 týdnů NEBO 5 poločasů před podáním dostávali systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek nebo radioterapii, podle toho, co je kratší. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
• Účastníci, kteří mají potíže nebo nejsou schopni polykat perorální léky nebo mají závažné gastrointestinální onemocnění, které by omezovalo absorpci perorálního léku.
• Známá anamnéza infekce HIV, předchozí anamnéza PML nebo jakákoli aktivní významná infekce (např. bakteriální, virová nebo plísňová).
• Známá anamnéza přecitlivělosti nebo anafylaxe na paxalisib včetně aktivního přípravku nebo pomocných složek.
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem/induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), který může mít vliv na metabolismus paxalisibu.
• Účastníci s nekontrolovanými zdravotními komorbiditami podle uvážení zkoušejícího, včetně mimo jiné intersticiální plicní choroby, těžké dušnosti v klidu nebo vyžadující oxygenoterapii, preexistující Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy nebo preexistujícího chronického stavu vedoucího k průjmu základního stupně 2 nebo vyššího.
• Účastníci s diabetes mellitus typu I, účastníci s nekontrolovaným diabetes mellitus typu II, přestože užívali perorální antidiabetika. , účastníci s diabetes mellitus typu II , kteří jsou dobře kontrolováni inzulínem . Nekontrolovaný diabetes je definován jako HbA1c > 9 % navíc ke glykémii nalačno > 140 mg/dl alespoň 2krát během 14 dnů před registrací
• Účastníci s nekontrolovanou hypertenzí navzdory optimálnímu lékařskému řízení (podle hodnocení zkoušejícího).
• Sérologický stav hepatitidy B nebo C: subjekty, které jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR) a musí být ochotni podstoupit DNA Testování PCR během studie bude způsobilé. Ti, kteří jsou HBsAg pozitivní nebo hepatitida B PCR pozitivní, budou vyloučeni. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR, aby byly způsobilé. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni.
• Kojící nebo těhotná
• Souběžná účast v jiné terapeutické studii.