Paxalisib (GDC-0084) i tilbakevendende eller ildfast PCNSL

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Deltakeren må ha signert og datert et IRB/IEC-godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av eventuelle protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientomsorg.
• Deltakeren må være villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre krav i studien.
• Deltakere må være minst 18 år på dagen for å signere informert samtykke.
• Deltakere må ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70
• Deltakerne må ha histologisk bekreftet R/R primært DLBCL CNS lymfom (fra hjernebiopsi, CSF eller glasslegemebiopsi).
• Deltakerne bør ha bevis for refraktær eller tilbakevendende sykdom på MR med målbar eller evaluerbar forsterkende sykdom.
• Deltakerne må ha kommet seg til ≤ grad 1 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere behandling; unntak kan deltakere med ≤ grad 2 nevropati være kvalifisert.
• Deltaker med et deksametasonbehov på ≤ 8 mg/dag eller bioekvivalent med kortikosteroidbruk ved en stabil eller avtagende dose 2 uker før screening.
• Deltakerne må kunne gjennomgå MR.

• Deltakerne må demonstrere tilstrekkelig som definert nedenfor (alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter behandlingsstart):

  • Hematologi

    • Hvitt blodtall (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Blodplateantall ≥ 100 K/µL
    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 K/µL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (Kriterier må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten transfusjon av pakkede røde blodlegemer (pRBC) innen de siste 2 ukene)

  • Biokjemi

    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institusjonell ULN ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN (Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard)
    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser)
    • Totalt bilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x institusjonell ULN (unntatt forsøkspersoner med Gilbert-syndrom som må ha et totalt bilirubinnivå på < 3,0 x institusjonell ULN) ELLER Direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN)
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditet innen 72 timer før registrering.
• WOCBP som er seksuelt aktive må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingen og i 28 dager etter siste dose med paxalisib. For mannlige forsøkspersoner med en gravid eller ikke-gravid WOCBP-partner kreves prevensjonstiltak under behandlingen og i 28 dager etter siste dose av paxalisib.

Forsøkspersonen vil i samråd med etterforskeren velge den mest hensiktsmessige prevensjonsmetoden fra den tillatte listen over prevensjonsmetoder, og personell på stedet vil instruere forsøkspersonen i dens konsekvente og korrekte bruk etter behov.

I tillegg vil etterforskeren instruere forsøkspersonen om å varsle stedet umiddelbart hvis det er kjent eller mistenkt at personen eller partneren er gravid.

Svært effektive prevensjonsmetoder er de som, alene eller i kombinasjon, resulterer i en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig og inkluderer:

• Etablert bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder
• Riktig plassert intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
• Mannskondom eller kvinnekondom brukt MED et sæddrepende middel (dvs. skum, gel, film, krem)
• Hannsterilisering med passende bekreftet fravær av sæd i ejakulatet etter vasektomi
• Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som ikke kan gjennomgå MR-hjerne.
• Deltakere med aktiv systemisk sykdom.
• Deltakere med ukontrollert sammenfallende sykdom.
• Deltakere med tidligere eksponering for mTOR/PI3K-hemmere
• Tidligere malignitet (eller annen malignitet som krever aktiv behandling), bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft, overfladisk blærekreft eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i ≥ 3 år.
• Deltakere som tidligere har mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler eller strålebehandling innen 4 uker ELLER 5 halveringstider før dosering, avhengig av hva som er kortest. Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert.
• Deltakere som har problemer med eller ikke klarer å svelge orale medisiner eller har betydelig gastrointestinal sykdom som vil begrense absorpsjonen av oral medisin.
• Kjent historie med infeksjon med HIV, tidligere historie med PML eller enhver aktiv betydelig infeksjon (f.eks. bakteriell, viral eller sopp).
• Kjent historie med overfølsomhet eller anafylaksi overfor paxalisib inkludert aktive produkt eller hjelpestoffkomponenter.
• Krever behandling med en sterk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmer/induktor som kan ha effekt på metabolismen av paxalisib.
• Deltakere med ukontrollerte medisinske komorbiditeter etter etterforskers skjønn, inkludert, men ikke begrenset til, interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile eller som trenger oksygenbehandling, allerede eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré.
• Deltakere med type I diabetes mellitus, deltakere med ukontrollert type II diabetes mellitus, til tross for at de bruker oral antidiabetisk medisin. , deltakere med type II diabetes mellitus som er godt kontrollert på insulin . Ukontrollert diabetes er definert som HbA1c >9 % i tillegg til fastende glukose > 140 mg/dL ved minst 2 anledninger innen 14 dager før registrering
• Deltakere med ukontrollert hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling (per etterforskers vurdering).
• Hepatitt B eller C serologisk status: forsøkspersoner som er hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) positive og som er hepatitt B overflate antigen (HBsAg) negative, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) og må være villige til å gjennomgå DNA PCR-testing under studiet for å være kvalifisert. De som er HBsAg-positive eller hepatitt B PCR-positive vil bli ekskludert. Forsøkspersoner som er positive for hepatitt C-antistoff, må ha et negativt PCR-resultat for å være kvalifisert. De som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert.
• Amming eller gravid
• Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk studie.