Паксалисиб (GDC-0084) при рецидивирующей или рефрактерной ПЛЦНС

Критерии включения:

• Участники должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать письменный документ информированного согласия.
• Участник должен поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
• Участник должен быть готов и способен соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
• Участникам должно быть не менее 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Участники должны иметь статус Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.
• У участников должна быть гистологически подтвержденная R/R первичная DLBCL лимфома ЦНС (из биопсии головного мозга, спинномозговой жидкости или биопсии стекловидного тела).
• Участники должны иметь доказательства рефрактерного или рецидивирующего заболевания на МРТ с измеримым или оцениваемым усилением заболевания.
• Участники должны восстановиться до ≤ степени 1 или исходного уровня до лечения от клинически значимых токсических эффектов предшествующей терапии; Исключение составляют участники с невропатией ≤ 2 степени.
• Участник с потребностью в дексаметазоне ≤ 8 мг/день или биоэквивалентом с использованием кортикостероидов в стабильной или уменьшающейся дозе за 2 недели до скрининга.
• Участники должны иметь возможность пройти МРТ.

• Участники должны продемонстрировать адекватность, как определено ниже (все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения):

  • Гематология

    • Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2 K/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 K/мкл
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 тыс./мкл
    • Гемоглобин > 9,0 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л (критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель)

  • Биохимия

    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН учреждения ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 x ВГН учреждения (клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН для участников с метастазами в печень)
    • Общий билирубин (ТБИЛИ) ≤ 1,5 x ВГН в учреждениях (за исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых уровень общего билирубина должен быть <3,0 x ВГН в учреждениях) ИЛИ Прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнями общего билирубина >1,5 x ВГН)
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательную беременность в течение 72 часов до регистрации.
• Сексуально активные женщины-женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 28 дней после приема последней дозы паксалисиба. Для субъектов мужского пола с беременной или небеременной партнершей WOCBP необходимы меры контрацепции во время лечения и в течение 28 дней после приема последней дозы паксалисиба.

Субъект, посоветовавшись с исследователем, выберет наиболее подходящий метод контрацепции из разрешенного списка методов контрацепции, а персонал центра проинструктирует субъекта по его последовательному и правильному использованию по мере необходимости.

Кроме того, исследователь проинструктирует субъекта немедленно уведомить центр, если известно или подозревается беременность субъекта или его партнера.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся те, которые по отдельности или в комбинации приводят к частоте неудач менее 1% в год при постоянном и правильном использовании и включают:

• Установленное использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции
• Правильно установленная внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС)
• Мужской или женский презерватив, используемый вместе со спермицидом (например, пеной, гелем, пленкой, кремом)
• Мужская стерилизация с надлежащим образом подтвержденным отсутствием сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии
• Двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия

Критерий исключения:

• Участники не могут пройти МРТ головного мозга.
• Участники с активным системным заболеванием.
• Участники с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием.
• Участники, ранее подвергавшиеся воздействию ингибиторов mTOR/PI3K
• Злокачественное новообразование в анамнезе (или любое другое злокачественное новообразование, требующее активного лечения), за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, поверхностного рака мочевого пузыря или другого рака, от которого у субъекта не было заболевания в течение ≥ 3 лет.
• Участники, которые ранее получали системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты или лучевую терапию, в течение 4 недель ИЛИ 5 периодов полувыведения до введения дозы, в зависимости от того, что короче. Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.
• Участники, которые испытывают трудности или не могут глотать пероральные лекарства или имеют серьезное желудочно-кишечное заболевание, которое ограничивает всасывание пероральных лекарств.
• Известный анамнез инфекции ВИЧ, предшествующий анамнез ПМЛ или любой активной значимой инфекции (например, бактериальной, вирусной или грибковой).
• Известная история гиперчувствительности или анафилаксии к паксалисибу, включая активный продукт или вспомогательные компоненты.
• Требуется лечение сильным ингибитором/индуктором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), который может влиять на метаболизм паксалисиба.
• Участники с неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями по усмотрению исследователя, включая, помимо прочего, интерстициальное заболевание легких, тяжелую одышку в покое или требующую кислородной терапии, ранее существовавшую болезнь Крона или язвенный колит или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше.
• Участники с сахарным диабетом I типа, участники с неконтролируемым сахарным диабетом II типа, несмотря на пероральные противодиабетические препараты. , участники с сахарным диабетом типа II, которые хорошо контролируются инсулином. Неконтролируемый диабет определяется как уровень HbA1c > 9% в дополнение к уровню глюкозы натощак > 140 мг/дл как минимум 2 раза в течение 14 дней до регистрации.
• Участники с неконтролируемой гипертонией, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение (по оценке исследователя).
• Серологический статус гепатита B или C: субъекты с положительным результатом на основные антитела к гепатиту B (анти-HBc) и отрицательные с поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и должны быть готовы пройти ДНК ПЦР-тестирование во время исследования, чтобы иметь право на участие. Те, у кого положительный результат HBsAg или положительный результат ПЦР на гепатит В, будут исключены. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР, чтобы иметь право на участие. Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены.
• Кормление грудью или беременность
• Параллельное участие в другом терапевтическом исследовании.