Paxalisib (GDC-0084) Bij recidiverende of refractaire PCNSL

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en willen ondertekenen.
• De deelnemer moet een door de IRB/IEC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen.
• De deelnemer moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, het behandelingsschema, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.
• Deelnemers moeten ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Deelnemers moeten een Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 hebben
• Deelnemers moeten een histologisch bevestigd R/R primair DLBCL CZS-lymfoom hebben (van hersenbiopsie, CSF of glasvochtbiopsie).
• Deelnemers moeten bewijs hebben van refractaire of terugkerende ziekte op MRI met meetbare of evalueerbare versterkende ziekte.
• Deelnemers moeten hersteld zijn tot ≤ graad 1 of de uitgangswaarde van vóór de behandeling van klinisch significante toxische effecten van eerdere therapie; uitzondering kunnen deelnemers met ≤ graad 2 neuropathie in aanmerking komen.
• Deelnemer met dexamethasonbehoefte van ≤ 8 mg/dag of bio-equivalent met gebruik van corticosteroïden bij een stabiele of afnemende dosis 2 weken voorafgaand aan de screening.
• Deelnemers moeten MRI kunnen ondergaan.

• Deelnemers moeten aantonen dat ze adequaat zijn, zoals hieronder gedefinieerd (alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd):

  • Hematologie

    • Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 K/µL
    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 K/µL
    • Hemoglobine > 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l (er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder erytrocytentransfusie (pRBC) in de afgelopen 2 weken)

  • Biochemie

    • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x instellings-ULN OF Gemeten of berekende creatinineklaring ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 x instellings-ULN (creatinineklaring moet worden berekend volgens instellingsstandaard)
    • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen)
    • Totaal bilirubine (TBILI) ≤ 1,5 x institutionele ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die een totale bilirubinespiegel van < 3,0 x institutionele ULN moeten hebben) OF Direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinespiegels >1,5 × ULN)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de registratie een negatieve serumzwangerschap hebben.
• WOCBP die seksueel actief zijn, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 28 dagen na de laatste dosis paxalisib. Voor mannelijke proefpersonen met een zwangere of niet-zwangere WOCBP-partner zijn anticonceptiemaatregelen vereist tijdens de behandeling en gedurende 28 dagen na de laatste dosis paxalisib.

De proefpersoon kiest, in overleg met de onderzoeker, de meest geschikte anticonceptiemethode uit de toegestane lijst van anticonceptiemethoden, en het personeel van de locatie zal de proefpersoon instrueren in het consistente en correcte gebruik ervan indien nodig.

Bovendien zal de onderzoeker de proefpersoon instrueren om de locatie onmiddellijk op de hoogte te stellen als zwangerschap van de proefpersoon of hun partner bekend is of vermoed wordt.

Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn methoden die, alleen of in combinatie, bij consistent en correct gebruik resulteren in een faalpercentage van minder dan 1% per jaar, en omvatten:

• Gevestigd gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden
• Correct geplaatst intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
• Mannencondoom of vrouwencondoom gebruikt MET een zaaddodend middel (d.w.z. schuim, gel, film, crème)
• Mannelijke sterilisatie met naar behoren bevestigde afwezigheid van sperma in het ejaculaat na vasectomie
• Bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers kunnen geen MRI-hersenen ondergaan.
• Deelnemers met actieve systemische ziekte.
• Deelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekte.
• Deelnemers met eerdere blootstelling aan mTOR/PI3K-remmers
• Eerdere maligniteit (of elke andere maligniteit die actieve behandeling vereist), behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker, oppervlakkige blaaskanker of andere kanker waarvan de patiënt ≥ 3 jaar ziektevrij is.
• Deelnemers die eerder systemische antikankertherapie hebben gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen of radiotherapie binnen 4 weken OF 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de dosering, welke van de twee het kortst is. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking.
• Deelnemers die moeite hebben met of niet in staat zijn om orale medicatie door te slikken of een significante gastro-intestinale aandoening hebben die de opname van orale medicatie zou beperken.
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met HIV, voorgeschiedenis van PML of een actieve significante infectie (bijv. bacterieel, viraal of schimmelinfectie).
• Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid of anafylaxie voor paxalisib inclusief actief product of hulpstoffen.
• Vereist behandeling met een sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmer/inductor die een effect kan hebben op het metabolisme van paxalisib.
• Deelnemers met ongecontroleerde medische comorbiditeiten naar goeddunken van de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of die zuurstoftherapie nodig hebben, reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of reeds bestaande chronische aandoening resulterend in baseline graad 2 of hoger diarree.
• Deelnemers met diabetes mellitus type I, deelnemers met ongecontroleerde diabetes mellitus type II, ondanks orale antidiabetica. , deelnemers met diabetes mellitus type II die goed onder controle zijn met insuline . Ongecontroleerde diabetes wordt gedefinieerd als HbA1c >9% naast nuchtere glucose >140mg/dL bij ten minste 2 gelegenheden binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Deelnemers met ongecontroleerde hypertensie ondanks optimaal medisch management (volgens beoordeling van de onderzoeker).
• Hepatitis B- of C-serologische status: personen die hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc)-positief zijn en die hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg)-negatief zijn, moeten een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben en moeten bereid zijn DNA te ondergaan PCR-testen tijdens het onderzoek om in aanmerking te komen. Degenen die HBsAg-positief of hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Proefpersonen die hepatitis C-antilichaampositief zijn, moeten een negatief PCR-resultaat hebben om in aanmerking te komen. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
• Borstvoeding of zwanger
• Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch onderzoek.