Paxalisib (GDC-0084) bei rezidivierendem oder refraktärem PCNSL

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Der Teilnehmer muss eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.
• Der Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
• Die Teilnehmer müssen am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
• Die Teilnehmer müssen einen Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 haben
• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes R/R-primäres DLBCL-ZNS-Lymphom haben (aus Hirnbiopsie, CSF oder Glaskörperbiopsie).
• Die Teilnehmer sollten Hinweise auf eine refraktäre oder rezidivierende Erkrankung im MRT mit messbarer oder auswertbarer Krankheitsverstärkung haben.
• Die Teilnehmer müssen sich von klinisch signifikanten toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung erholt haben; Ausnahme: Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
• Teilnehmer mit Dexamethason-Bedarf von ≤ 8 mg / Tag oder Bioäquivalent mit Kortikosteroid-Einnahme in einer stabilen oder abnehmenden Dosis 2 Wochen vor dem Screening.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, sich einer MRT zu unterziehen.

• Die Teilnehmer müssen wie unten definiert nachweisen (alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden):

  • Hämatologie

    • Weißes Blutbild (WBC) ≥ 2 K/µL
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 K/µL
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 K/µL
    • Hämoglobin > 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l (Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein)

  • Biochemie

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN der Institution ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution (Kreatinin-Clearance sollte gemäß Institutionsstandard berechnet werden)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
    • Gesamtbilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel von < 3,0 x ULN der Einrichtung haben müssen) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung eine negative Serumschwangerschaft haben.
• WOCBP, die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung und für 28 Tage nach der letzten Paxalisib-Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Bei männlichen Probanden mit einer schwangeren oder nicht schwangeren WOCBP-Partnerin sind während der Behandlung und für 28 Tage nach der letzten Paxalisib-Dosis Verhütungsmaßnahmen erforderlich.

Die Versuchsperson wählt in Absprache mit dem Prüfarzt die am besten geeignete Verhütungsmethode aus der zulässigen Liste der Verhütungsmethoden aus, und das Personal des Standorts weist die Versuchsperson bei Bedarf in der konsequenten und korrekten Anwendung an.

Darüber hinaus wird der Prüfer die Testperson anweisen, den Standort unverzüglich zu benachrichtigen, wenn eine Schwangerschaft der Testperson oder ihres Partners bekannt ist oder vermutet wird.

Hochwirksame Verhütungsmethoden sind solche, die allein oder in Kombination bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr führen und umfassen:

• Etablierte Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden
• Korrekt platziertes Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS)
• Kondome für Männer oder Frauen, die MIT einem Spermizid verwendet werden (z. B. Schaum, Gel, Folie, Creme)
• Männliche Sterilisation mit entsprechend bestätigter Abwesenheit von Spermien im Post-Vasektomie-Ejakulat
• Bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Salpingektomie

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer können sich keiner MRT des Gehirns unterziehen.
• Teilnehmer mit aktiver systemischer Erkrankung.
• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.
• Teilnehmer mit vorheriger Exposition gegenüber mTOR/PI3K-Inhibitoren
• Frühere Malignität (oder jede andere Malignität, die eine aktive Behandlung erfordert), mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs oder anderen Krebsarten, von denen der Proband seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei war.
• Teilnehmer, die eine vorherige systemische Krebstherapie einschließlich Prüfsubstanzen oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen ODER 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
• Teilnehmer, die Schwierigkeiten mit oralen Medikamenten haben oder nicht in der Lage sind, diese zu schlucken, oder die an einer signifikanten Magen-Darm-Erkrankung leiden, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde.
• Bekannte HIV-Infektion in der Vorgeschichte, PML in der Vorgeschichte oder eine aktive signifikante Infektion (z. B. bakteriell, viral oder durch Pilze).
• Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegen Paxalisib, einschließlich aktiver Produkt- oder Hilfsstoffkomponenten.
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Hemmer/Induktor, der sich auf den Metabolismus von Paxalisib auswirken kann.
• Teilnehmer mit unkontrollierten medizinischen Komorbiditäten nach Ermessen des Prüfarztes, einschließlich, aber nicht beschränkt auf interstitielle Lungenerkrankung, schwere Dyspnoe im Ruhezustand oder Bedarf an Sauerstofftherapie, vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führt.
• Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, Teilnehmer mit unkontrolliertem Typ-II-Diabetes mellitus, obwohl sie orale Antidiabetika einnehmen. , Teilnehmer mit Diabetes mellitus Typ II , die mit Insulin gut eingestellt sind . Unkontrollierter Diabetes ist definiert als HbA1c > 9 % zusätzlich zu Nüchternglukose > 140 mg/dL bei mindestens 2 Gelegenheiten innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• Teilnehmer mit unkontrolliertem Bluthochdruck trotz optimaler medizinischer Behandlung (nach Einschätzung des Prüfarztes).
• Serologischer Hepatitis-B- oder -C-Status: Probanden, die Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) positiv und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ sind, müssen eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) haben und bereit sein, sich einer DNA zu unterziehen PCR-Tests während der Studie, um förderfähig zu sein. Diejenigen, die HBsAg-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben, um teilnahmeberechtigt zu sein. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Stillen oder schwanger
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Therapiestudie.