Avapritinib 和咪达唑仑的药物相互作用研究

纳入标准：

1. 签署知情同意书时必须年满 18 岁

2. 确诊为

   • 转移性或不可切除的 KIT 突变体 GIST，在至少 4 线的先前全身 SOC 治疗后复发或进展，或者研究者确定 SOC 治疗不适用于先前至少 2 线 SOC 失败的患者

   或者

   ---具有 KIT 突变且按照标准护理治疗进展的不可切除的晚期实体瘤。

   或者

   ---复发性或不可切除的 CNS 肿瘤的确诊，包括：IDH 突变星形细胞瘤、IDH 突变少突胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤、H3K27 改变弥漫性中线神经胶质瘤、H3G34 突变弥漫性半球神经胶质瘤、中线神经胶质瘤（H3K27 突变状态未知）既往放疗或全身 SOC 治疗失败。

3. 必须能够吞咽口服药物
4. 必须具有 0 到 2 的东部合作肿瘤组 (ECOG) 性能状态
5. 患者同意使用符合当地法规的避孕措施
6. 必须提供签署的知情同意书才能参与研究

排除标准：

1. 具有已知 PDGFRA 突变的 GIST 患者
2. 已知对 avapritinib、咪达唑仑或其任何赋形剂过敏
3. 之前接受过 avapritinib 治疗

4. 研究药物首次给药前出现以下任何实验室异常：

   • 如果不存在肝转移，丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) > 3 × 正常上限 (ULN)； >5 × ULN 如果存在肝转移
   • 总胆红素 >1.5 × ULN； >3 × ULN 存在吉尔伯特病
   • 估计的（Cockcroft-Gault 公式）或测量的肌酐清除率 <60 mL/min
   • 血小板计数 <100 × 10^9/升 (L)
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) <1.0 × 10^9/L
   • 血红蛋白 <9 克每分升 (g/dL)。 输血和促红细胞生成素可用于达到至少 9 g/dL，但必须在研究药物首次给药前至少 2 周给药。
5. 需要同时使用强效和中度 CYP3A4 抑制剂或诱导剂进行治疗
6. 食用已知可调节 CYP3A4 酶活性的任何营养素（例如葡萄柚或葡萄柚汁、柚子汁、杨桃或塞维利亚 [血] 橙及其衍生产品、十字花科蔬菜 [例如西兰花、花椰菜、卷心菜、抱子甘蓝]）筛选前 14 天和研究期间直至主要治疗期结束
7. 在筛选前接受过少于 5 个半衰期或 14 天（以较短者为准）的既往抗癌药物
8. 在首次服用研究药物后 14 天内接受过重大外科手术或在筛选前 28 天内接受过重大外伤
9. 筛选前 1 年内有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史
10. 有已知的颅内出血风险，例如脑动脉瘤或硬膜下或蛛网膜下腔出血史
11. 使用 Fridericia 公式校正 QT 间期 (QTcF) >450 毫秒
12. 有临床意义的、不受控制的心血管疾病，包括根据纽约心脏协会分类的 2、3 或 4 级充血性心力衰竭、心肌梗塞或过去 6 个月内的不稳定型心绞痛，或未控制的高血压
13. 在筛选前 4 周内经历过任何出血或出血事件国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) 版本 5.0 ≥ 3 级。 例外情况是患有原发性 CNS 肿瘤的患者，如果 CNS 发生 ≥ 3 级出血事件并且发生在 avapritinib 首次给药前 2 周或更长时间，则这些患者符合条件。
14. 有症状的不愈合伤口、溃疡、胃肠道穿孔或骨折的患者
15. 已接受器官或同种异体骨髓或外周血干细胞移植
16. 已知诊断为人类免疫缺陷病毒感染或活动性病毒性肝炎；不需要进行病毒检测
17. 平均每天饮酒超过 2 标准杯的历史（1 标准杯 = 14 克酒精）。 筛选前 48 小时和整个主要治疗期间禁止饮酒
18. 注册后 3 个月内使用含烟草或尼古丁的产品
19. 是一名女性患者，如果不是绝经后或手术绝育，从知情同意时起直到最后一次研究药物给药后至少 6 周都不愿意戒除性交或采用高效避孕措施。 从知情同意之日起至最后一剂研究药物后至少 6 周内，如果未通过手术绝育，则不愿意放弃性交或采用高效避孕措施的男性。
20. 是一名怀孕的女性患者，正如在研究药物首次给药前 7 天内获得的与妊娠一致的血清 β 人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验所证明的。 β-hCG 值在怀孕范围内但未怀孕（假阳性）的患者可以在排除怀孕后征得主办方的书面同意。 无生育能力的女性（绝经超过 12 个月、双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或子宫切除术）不需要血清 β-hCG 检测。
21. 正在哺乳的女性
22. 有研究者认为可能影响患者安全、改变研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的既往或持续临床显着疾病、医疗状况、手术史、体检结果或实验室异常，或损害研究结果的评估。