Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie von Avapritinib und Midazolam

Einschlusskriterien:

1. Muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein

2. Bestätigte Diagnose von

   • metastasierter oder nicht resezierbarer GIST mit KIT-Mutation, der nach mindestens 4 Linien vorheriger systemischer SOC-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten ist, oder der Prüfarzt hat festgestellt, dass die Behandlung mit SOC-Therapie für Patienten, bei denen mindestens 2 Linien vorheriger SOC fehlgeschlagen sind, nicht geeignet ist

   ODER

   ---Nicht resezierbarer fortgeschrittener solider Tumor mit KIT-Mutation mit Progression nach Standardbehandlung.

   ODER

   ---Bestätigte Diagnose von rezidivierenden oder inoperablen ZNS-Tumoren, einschließlich: IDH-mutiertes Astrozytom, IDH-mutiertes Oligodendrogliom, Glioblastom, H3K27-verändertes diffuses Mittelliniengliom, H3G34-mutiertes diffuses hemisphärisches Gliom, Mittelliniengliom (mit unbekanntem H3K27-Mutationsstatus). erfolglose vorherige Bestrahlung oder systemische SOC-Therapie.

3. Muss in der Lage sein, ein orales Medikament zu schlucken
4. Muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 haben
5. Der Patient stimmt zu, Verhütungsmittel im Einklang mit den örtlichen Vorschriften anzuwenden
6. Muss eine unterschriebene Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abgeben

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit GIST, die eine bekannte PDGFRA-Mutation aufweisen
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Avapritinib, Midazolam oder einen der sonstigen Bestandteile
3. Vorher eine Therapie mit Avapritinib erhalten haben

4. Haben Sie vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine der folgenden Laboranomalien:

   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3 × obere Normgrenze (ULN), wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind; >5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
   • Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN; > 3 × ULN bei Vorhandensein von Gilbert-Krankheit
   • Geschätzte (Cockcroft-Gault-Formel) oder gemessene Kreatinin-Clearance <60 ml/min
   • Thrombozytenzahl <100 × 10^9/Liter (l)
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1,0 × 10^9/L
   • Hämoglobin <9 Gramm pro Deziliter (g/dL). Transfusion und Erythropoietin können verwendet werden, um mindestens 9 g/dl zu erreichen, müssen jedoch mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht worden sein.
5. Erfordern Sie eine Therapie mit einer Begleitmedikation, die ein starker und mäßiger CYP3A4-Hemmer oder -Induktor ist
6. Verzehr von Nährstoffen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von CYP3A4-Enzymen modulieren (z. B. Grapefruit oder Grapefruitsaft, Pampelmusensaft, Sternfrucht oder Sevilla [Blut] Orange und daraus hergestellte Produkte, Kreuzblütlergemüse [z. B. Brokkoli, Blumenkohl, Kohl, Rosenkohl]) innerhalb 14 Tage vor dem Screening und während der Studie bis zum Ende der Hauptbehandlungsperiode
7. Sie haben vor dem Screening ein vorheriges Krebsmedikament weniger als 5 Halbwertszeiten oder 14 Tage (je nachdem, was kürzer ist) erhalten
8. Hatte innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen größeren chirurgischen Eingriff oder hatte innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening eine signifikante traumatische Verletzung
9. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder vorübergehender ischämischer Attacken innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening
10. ein bekanntes Risiko für intrakranielle Blutungen haben, wie z. B. ein Gehirnaneurysma oder eine Vorgeschichte von subduralen oder subarachnoidalen Blutungen
11. Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms
12. Haben Sie eine klinisch signifikante, unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz der Grade 2, 3 oder 4 gemäß der Klassifikation der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate oder unkontrollierter Hypertonie
13. Hat innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening eine Blutung oder ein Blutungsereignis gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 Grad ≥3 erlebt. Ausnahmen sind Patienten mit primären ZNS-Tumoren, die in Frage kommen, wenn das Blutungsereignis Grad ≥ 3 im ZNS auftrat und mindestens 2 Wochen vor der ersten Avapritinib-Dosis auftrat.
14. Patienten mit symptomatischen, nicht heilenden Wunden, Geschwüren, GI-Perforationen oder Knochenbrüchen
15. Haben eine Transplantation von Organen oder allogenem Knochenmark oder peripheren Blutstammzellen erhalten
16. Haben Sie eine bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder einer aktiven Virushepatitis; Virentests sind nicht erforderlich
17. Vorgeschichte des Alkoholkonsums von durchschnittlich mehr als 2 Standardgetränken pro Tag (1 Standardgetränk = 14 Gramm Alkohol). Alkoholkonsum ist 48 Stunden vor dem Screening und während der gesamten Hauptbehandlungsperiode verboten
18. Konsum von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 3 Monaten nach Einschreibung
19. Ist eine Patientin, die nicht bereit ist, wenn sie nicht postmenopausal oder chirurgisch steril ist, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und bis mindestens 6 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer, die nicht bereit sind, wenn nicht chirurgisch steril, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und für mindestens 6 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden.
20. Ist eine schwangere Patientin, wie durch einen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstest dokumentiert, der mit einer Schwangerschaft übereinstimmt, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten wurde. Patientinnen mit β-hCG-Werten, die innerhalb des Bereichs für eine Schwangerschaft liegen, aber nicht schwanger sind (falsch positive Ergebnisse), können mit schriftlicher Zustimmung des Sponsors aufgenommen werden, nachdem eine Schwangerschaft ausgeschlossen wurde. Frauen im gebärfähigen Alter (postmenopausal für mehr als 12 Monate, bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) benötigen keinen Serum-β-hCG-Test.
21. Frau, die stillt
22. Eine frühere oder anhaltende klinisch signifikante Krankheit, einen medizinischen Zustand, eine chirurgische Vorgeschichte, einen körperlichen Befund oder eine Laboranomalie haben, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen, die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der Studienmedikamente verändern könnten, oder die Bewertung von Studienergebnissen beeinträchtigen.