Un estudio de interacción farmacológica de avapritinib y midazolam

Criterios de inclusión:

1. Ser mayor de 18 años al momento de firmar el consentimiento informado

2. Diagnóstico confirmado de

   • GIST mutado en KIT metastásico o irresecable que recidivó o progresó después de al menos 4 líneas de SOC sistémico previo o el investigador determinó que el tratamiento con SOC no es apropiado para pacientes que fracasaron en al menos 2 líneas de SOC previo

   O

   ---Tumor sólido avanzado no resecable con mutación KIT con progresión después del tratamiento estándar.

   O

   ---Diagnóstico confirmado de tumores del SNC recurrentes o irresecables, incluidos: astrocitoma con mutación en IDH, oligodendroglioma con mutación en IDH, glioblastoma, glioma de línea media difuso con alteración H3K27, glioma hemisférico difuso con mutación H3G34, glioma de línea media (con estado de mutación H3K27 desconocido) que tiene radiación previa fallida o terapia SOC sistémica.

3. Debe ser capaz de tragar un medicamento oral.
4. Debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2
5. El paciente acepta usar métodos anticonceptivos de acuerdo con las regulaciones locales
6. Debe proporcionar un consentimiento informado firmado para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con GIST que alberga una mutación PDGFRA conocida
2. Hipersensibilidad conocida a avapritinib, midazolam o cualquiera de sus excipientes
3. Haber recibido tratamiento previo con avapritinib

4. Tiene alguna de las siguientes anomalías de laboratorio antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) >3 veces el límite superior de lo normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas; >5 × LSN si hay metástasis hepáticas
   • Bilirrubina total >1,5 × ULN; >3 × LSN en presencia de enfermedad de Gilbert
   • Depuración de creatinina estimada (fórmula de Cockcroft-Gault) o medida <60 ml/min
   • Recuento de plaquetas <100 × 10^9/litro (L)
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,0 × 10^9/L
   • Hemoglobina <9 gramos por decilitro (g/dL). Se pueden usar transfusiones y eritropoyetina para alcanzar al menos 9 g/dl, pero se deben haber administrado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Requiere terapia con un medicamento concomitante que sea un inhibidor o inductor fuerte y moderado de CYP3A4
6. Consumo de cualquier nutriente conocido por modular la actividad de las enzimas CYP3A4 (p. ej., toronja o jugo de toronja, jugo de pomelo, carambola o naranja de Sevilla [sangre] y productos derivados, verduras crucíferas [p. ej., brócoli, coliflor, repollo, coles de Bruselas]) dentro de 14 días antes de la selección y durante el estudio hasta el final del Período de tratamiento principal
7. Haber recibido un fármaco contra el cáncer con menos de 5 vidas medias o 14 días (lo que sea más corto) antes de la selección
8. Haber tenido un procedimiento quirúrgico importante dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o tener una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la selección
9. Tener antecedentes de un accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios dentro de 1 año antes de la selección
10. Tener un riesgo conocido de hemorragia intracraneal, como un aneurisma cerebral o antecedentes de hemorragia subdural o subaracnoidea
11. Haber corregido el intervalo QT utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms
12. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada, que incluye insuficiencia cardíaca congestiva Grados 2, 3 o 4 según la clasificación de la New York Heart Association, infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses, o hipertensión no controlada
13. Haber experimentado cualquier evento de hemorragia o sangrado Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) Versión 5.0 Grado ≥3 dentro de las 4 semanas antes de la selección. Las excepciones son los pacientes con tumores primarios del SNC que son elegibles si el evento hemorrágico de Grado ≥3 fue en el SNC y ocurrió 2 semanas o más antes de la primera dosis de avapritinib.
14. Pacientes que tienen una herida sintomática que no cicatriza, úlcera, perforación gastrointestinal o fractura ósea
15. Haber recibido un órgano o trasplante alogénico de médula ósea o de células madre de sangre periférica
16. Tener diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o hepatitis viral activa; no se requieren pruebas virales
17. Historial de consumo de alcohol superior a 2 tragos estándar por día en promedio (1 trago estándar = 14 gramos de alcohol). El consumo de alcohol estará prohibido 48 horas antes de la proyección y durante todo el Período de Tratamiento Principal
18. Uso de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción
19. Es una paciente que no está dispuesta, si no es posmenopáusica o estéril quirúrgicamente, a abstenerse de tener relaciones sexuales o emplear métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento del consentimiento informado y hasta al menos 6 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. Hombres que no estén dispuestos a abstenerse de tener relaciones sexuales o a emplear métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento del consentimiento informado y durante al menos 6 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio, si no están estériles quirúrgicamente.
20. Es una paciente que está embarazada, según lo documentado por una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero consistente con un embarazo obtenido dentro de los 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Las pacientes con valores de β-hCG que están dentro del rango para el embarazo pero que no están embarazadas (falsos positivos) pueden inscribirse con el consentimiento por escrito del Patrocinador después de que se haya descartado el embarazo. Las mujeres en edad fértil (posmenopáusicas durante más de 12 meses, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía) no requieren una prueba de β-hCG sérica.
21. Mujer que está amamantando
22. Tener una enfermedad, afección médica, antecedentes quirúrgicos, hallazgos físicos o anomalías de laboratorio previas o en curso clínicamente significativas que, en opinión del Investigador, podrían afectar la seguridad del paciente, alterar la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los medicamentos del estudio, o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio.