Исследование лекарственного взаимодействия авапритиниба и мидазолама

Критерии включения:

1. Должно быть ≥18 лет на момент подписания информированного согласия

2. Подтвержденный диагноз

   • метастатический или нерезектабельный KIT-мутантный ГИСО, который рецидивировал или прогрессировал после как минимум 4 линий предшествующей системной терапии SOC, или исследователь определил, что лечение с помощью терапии SOC не подходит для пациентов, у которых по крайней мере 2 линии предшествующей SOC оказались неэффективными.

   ИЛИ

   --- Нерезектабельная прогрессирующая солидная опухоль с мутацией KIT с прогрессированием после стандартного лечения.

   ИЛИ

   --- Подтвержденный диагноз рецидивирующих или нерезектабельных опухолей ЦНС, включая астроцитому с мутацией IDH, олигодендроглиому с мутацией IDH, глиобластому, диффузную срединную глиому с изменениями H3K27, диффузную полушарную глиому с мутацией H3G34, срединную глиому (с неизвестным статусом мутации H3K27), которая имеет неудачная предыдущая лучевая или системная терапия SOC.

3. Должен быть в состоянии проглотить пероральное лекарство
4. Должен иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2
5. Пациент соглашается использовать средства контрацепции в соответствии с местным законодательством.
6. Необходимо предоставить подписанное информированное согласие на участие в исследовании

Критерий исключения:

1. Пациенты с ГИСО с известной мутацией PDGFRA
2. Известная гиперчувствительность к авапритинибу, мидазоламу или любому из их вспомогательных веществ.
3. Получали предыдущую терапию авапритинибом

4. Наличие любых из следующих отклонений лабораторных показателей перед введением первой дозы исследуемого препарата:

   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) >3 × верхняя граница нормы (ВГН), если нет метастазов в печени; > 5 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени
   • Общий билирубин >1,5 × ВГН; >3 × ВГН при наличии болезни Жильбера
   • Расчетный (формула Кокрофта-Голта) или измеренный клиренс креатинина <60 мл/мин
   • Количество тромбоцитов <100 × 10^9/л (л)
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) <1,0 × 10^9/л
   • Гемоглобин <9 граммов на децилитр (г/дл). Трансфузия и эритропоэтин могут быть использованы для достижения по крайней мере 9 г/дл, но должны быть введены по крайней мере за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата.
5. Требуется терапия сопутствующими препаратами, которые являются сильными и умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A4.
6. Потребление любых питательных веществ, о которых известно, что они модулируют активность ферментов CYP3A4 (например, сок грейпфрута или грейпфрута, сок помело, карамбола или севильский [кровавый] апельсин и производные продукты, овощи семейства крестоцветных [например, брокколи, цветная капуста, белокочанная капуста, брюссельская капуста]) в течение За 14 дней до скрининга и во время исследования до окончания основного периода лечения
7. Принимали предшествующий противораковый препарат с периодом полураспада менее 5 или 14 дней (в зависимости от того, что короче) до скрининга.
8. Перенесли серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней после введения первой дозы исследуемого препарата или имели серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до скрининга.
9. Наличие в анамнезе инсульта или транзиторных ишемических атак в течение 1 года до скрининга
10. Известный риск внутричерепного кровотечения, такого как аневризма головного мозга или история субдурального или субарахноидального кровотечения
11. Скорректировали интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) >450 мсек.
12. Наличие клинически значимого неконтролируемого сердечно-сосудистого заболевания, включая застойную сердечную недостаточность 2, 3 или 4 степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в течение предшествующих 6 месяцев или неконтролируемую артериальную гипертензию.
13. Перенесли какое-либо кровотечение или кровотечение по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 5.0, степень ≥3 в течение 4 недель до скрининга. Исключением являются пациенты с первичными опухолями ЦНС, которые имеют право на участие, если кровотечение ≥3 степени было в ЦНС и возникло за 2 недели или более до первой дозы авапритиниба.
14. Пациенты с симптоматической незаживающей раной, язвой, перфорацией желудочно-кишечного тракта или переломом кости
15. Получили орган или аллогенную трансплантацию костного мозга или стволовых клеток периферической крови
16. Наличие известного диагноза инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, или активного вирусного гепатита; тестирование на вирусы не требуется
17. Употребление алкоголя в анамнезе в среднем превышает 2 стандартных порции в день (1 стандартная порция = 14 граммов алкоголя). Употребление алкоголя будет запрещено за 48 часов до скрининга и в течение всего периода основного лечения.
18. Использование продуктов, содержащих табак или никотин, в течение 3 месяцев после регистрации
19. Пациентка, не желающая, если она не находится в постменопаузе или хирургически стерильна, воздерживаться от половых контактов или использовать высокоэффективные средства контрацепции с момента получения информированного согласия и в течение как минимум 6 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. Мужчины, которые не желают воздерживаться от половых контактов или использовать высокоэффективные средства контрацепции с момента получения информированного согласия и в течение не менее 6 недель после последней дозы исследуемого препарата, если они не стерильны хирургическим путем.
20. Является беременной пациенткой, что подтверждено тестом на беременность бета-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) в сыворотке, что соответствует беременности, полученной в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты со значениями β-ХГЧ, которые находятся в пределах диапазона для беременности, но не беременны (ложноположительные результаты), могут быть включены в исследование с письменного согласия Спонсора после исключения беременности. Женщинам, не способным к деторождению (в постменопаузе более 12 месяцев, двусторонней перевязке маточных труб, двусторонней овариэктомии или гистерэктомии), не требуется тест на β-ХГЧ в сыворотке.
21. Женщина, кормящая грудью
22. Иметь предшествующее или текущее клинически значимое заболевание, состояние здоровья, хирургический анамнез, физические данные или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность пациента, изменить абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение исследуемых препаратов, или ухудшать оценку результатов исследования.