Een geneesmiddel-geneesmiddelinteractiestudie van avapritinib en midazolam

Inclusiecriteria:

1. Moet ≥18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming

2. Bevestigde diagnose van

   • gemetastaseerde of niet-reseceerbare KIT-mutant GIST die is teruggekeerd of gevorderd na ten minste 4 lijnen eerdere systemische SOC-therapie of de onderzoeker heeft vastgesteld dat behandeling met SOC-therapie niet geschikt is voor patiënten bij wie ten minste 2 lijnen eerdere SOC-therapie hebben gefaald

   OF

   ---Niet-reseceerbare gevorderde solide tumor met KIT-mutatie met progressie na standaardbehandeling.

   OF

   ---Bevestigde diagnose van recidiverende of inoperabele CZS-tumoren, waaronder: IDH-mutant astrocytoom, IDH-mutant oligodendroglioom, glioblastoom, H3K27-veranderd diffuus middellijnglioom, H3G34-mutant diffuus hemisferisch glioom, middellijnglioom (met onbekende H3K27-mutatiestatus) met mislukte eerdere bestraling of systemische SOC-therapie.

3. Moet een oraal medicijn kunnen slikken
4. Moet een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 2
5. De patiënt stemt ermee in anticonceptie te gebruiken in overeenstemming met de lokale regelgeving
6. Moet ondertekende geïnformeerde toestemming geven om aan het onderzoek deel te nemen

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met GIST die een bekende PDGFRA-mutatie herbergen
2. Bekende overgevoeligheid voor avapritinib, midazolam of een van hun hulpstoffen
3. Eerdere therapie met avapritinib hebben gekregen

4. Een van de volgende laboratoriumafwijkingen heeft vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

   • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) >3 × bovengrens van normaal (ULN) als er geen levermetastasen aanwezig zijn; >5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn
   • Totaal bilirubine >1,5 × ULN; >3 × ULN in aanwezigheid van de ziekte van Gilbert
   • Geschatte (formule Cockcroft-Gault) of gemeten creatinineklaring <60 ml/min
   • Aantal bloedplaatjes <100 × 10^9/liter (L)
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,0 × 10^9/L
   • Hemoglobine <9 gram per deciliter (g/dL). Transfusie en erytropoëtine kunnen worden gebruikt om ten minste 9 g/dl te bereiken, maar moeten ten minste 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn toegediend.
5. Behandeling vereisen met een gelijktijdige medicatie die sterke en matige CYP3A4-remmers of -inductoren is
6. Consumptie van voedingsstoffen waarvan bekend is dat ze de activiteit van CYP3A4-enzymen moduleren (bijv. grapefruit of grapefruitsap, pomelosap, sterfruit of Sevilla [bloed] sinaasappel en afgeleide producten, kruisbloemige groenten [bijv. Broccoli, bloemkool, kool, spruitjes]) binnen 14 dagen vóór de screening en tijdens het onderzoek tot het einde van de hoofdbehandelingsperiode
7. Eerder een geneesmiddel tegen kanker hebben gekregen dat korter is dan 5 halfwaardetijden of 14 dagen (welke korter is) vóór de screening
8. Een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of aanzienlijk traumatisch letsel hebben opgelopen binnen 28 dagen vóór de screening
9. Een voorgeschiedenis hebben van een cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanvallen binnen 1 jaar vóór de screening
10. Een bekend risico op intracraniale bloedingen hebben, zoals een hersenaneurysma of een voorgeschiedenis van subdurale of subarachnoïdale bloedingen
11. Heb het QT-interval gecorrigeerd met behulp van de formule van Fridericia (QTcF)> 450 msec
12. Een klinisch significante, ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte hebben, waaronder congestief hartfalen Graad 2, 3 of 4 volgens de classificatie van de New York Heart Association, een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden, of ongecontroleerde hypertensie
13. Een bloeding of bloeding hebben gehad National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 5.0 Graad ≥3 binnen 4 weken voor screening. Uitzonderingen zijn patiënten met primaire CZS-tumoren die in aanmerking komen als de bloeding van graad ≥ 3 in het CZS plaatsvond en 2 weken of langer voor de eerste dosis avapritinib optrad.
14. Patiënten met een symptomatische niet-genezende wond, zweer, maagdarmperforatie of botbreuk
15. Een orgaan- of allogene beenmerg- of perifere bloedstamceltransplantatie hebben ondergaan
16. een bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of actieve virale hepatitis hebben; virustesten zijn niet vereist
17. Geschiedenis van alcoholconsumptie van gemiddeld meer dan 2 standaardglazen per dag (1 standaarddrank = 14 gram alcohol). Alcoholgebruik is 48 uur voor de screening en gedurende de gehele hoofdbehandelingsperiode verboden
18. Gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten binnen 3 maanden na inschrijving
19. Is een vrouwelijke patiënt die niet bereid is, zo niet postmenopauzale of chirurgisch onvruchtbaar is, zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en tot ten minste 6 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen die niet bereid zijn, zo niet chirurgisch steriel, om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en gedurende ten minste 6 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Is een vrouwelijke patiënt die zwanger is, zoals gedocumenteerd door een serum bèta humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest consistent met zwangerschap verkregen binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten met β-hCG-waarden die binnen het bereik voor zwangerschap vallen, maar niet zwanger zijn (vals-positieven), kunnen met schriftelijke toestemming van de sponsor worden ingeschreven nadat zwangerschap is uitgesloten. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (postmenopauzaal gedurende meer dan 12 maanden, bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) hebben geen serum β-hCG-test nodig.
21. Vrouw die borstvoeding geeft
22. Een eerdere of aanhoudende klinisch significante ziekte, medische aandoening, chirurgische geschiedenis, fysieke bevinding of laboratoriumafwijking hebben die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden, de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van de onderzoeksgeneesmiddelen kan veranderen, of de beoordeling van studieresultaten belemmeren.