En legemiddelinteraksjonsstudie av avapritinib og midazolam

Inklusjonskriterier:

1. Må være ≥18 år på tidspunktet for signering av det informerte samtykket

2. Bekreftet diagnose av

   • metastatisk eller ikke-opererbar KIT-mutant GIST som har gjentatt seg eller progrediert etter minst 4 linjer med tidligere systemisk SOC-behandling eller etterforskeren har fastslått at behandling med SOC-terapi ikke er egnet for pasienter som mislyktes i minst 2 linjer med tidligere SOC

   ELLER

   ---Ikke-resekterbar fremskreden solid svulst med KIT-mutasjon med progresjon etter standardbehandling.

   ELLER

   ---Bekreftet diagnose av tilbakevendende eller ikke-opererbare CNS-svulster, inkludert:IDH-mutant astrocytom, IDH-mutant oligodendrogliom, glioblastom, H3K27-endret diffus midtlinjegliom, H3G34-mutant diffus hemisfærisk gliom, midtlinjegliom H3K (med 27 ukjent) mislykket tidligere stråling eller systemisk SOC-behandling.

3. Må kunne svelge en oral medisin
4. Må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 2
5. Pasienten godtar å bruke prevensjon i samsvar med lokale forskrifter
6. Må gi signert informert samtykke for å delta i studien

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med GIST som har en kjent PDGFRA-mutasjon
2. Kjent overfølsomhet overfor avapritinib, midazolam eller noen av deres hjelpestoffer
3. Har tidligere fått behandling med avapritinib

4. Har noen av følgende laboratorieavvik før den første dosen av studiemedikamentet:

   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) >3 × øvre normalgrense (ULN) hvis ingen levermetastaser er tilstede; >5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede
   • Totalt bilirubin >1,5 × ULN; >3 × ULN i nærvær av Gilberts sykdom
   • Estimert (Cockcroft-Gault-formel) eller målt kreatininclearance <60 ml/min.
   • Blodplateantall <100 × 10^9/liter (L)
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1,0 × 10^9/L
   • Hemoglobin <9 gram per desiliter (g/dL). Transfusjon og erytropoietin kan brukes for å nå minst 9 g/dL, men må ha blitt administrert minst 2 uker før første dose av studiemedikamentet.
5. Krever behandling med en samtidig medisin som er en sterk og moderat CYP3A4-hemmer eller induktor
6. Inntak av næringsstoffer som er kjent for å modulere aktiviteten av CYP3A4-enzymer (f.eks. grapefrukt- eller grapefruktjuice, pomelojuice, stjernefrukt eller Sevilla [blod] appelsin og avledede produkter, korsblomstrede grønnsaker [f.eks. brokkoli, blomkål, kål, rosenkål]) 14 dager før screening og under studien til slutten av hovedbehandlingsperioden
7. Har mottatt et tidligere kreftmedisin mindre enn 5 halveringstider eller 14 dager (det som er kortest) før screening
8. Har hatt en større kirurgisk prosedyre innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet eller har betydelig traumatisk skade innen 28 dager før screening
9. Har en historie med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemiske anfall innen 1 år før screening
10. Har kjent risiko for intrakraniell blødning, for eksempel hjerneaneurisme eller historie med subdural eller subaraknoidal blødning
11. Har korrigert QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) >450 msek
12. Har klinisk signifikant, ukontrollert kardiovaskulær sykdom, inkludert kongestiv hjertesvikt grad 2, 3 eller 4 i henhold til New York Heart Association-klassifiseringen, hjerteinfarkt eller ustabil angina i løpet av de siste 6 månedene, eller ukontrollert hypertensjon
13. Har opplevd en blødning eller blødningshendelse National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Versjon 5.0 Grad ≥3 innen 4 uker før screening. Unntak er pasienter med primære CNS-svulster som er kvalifiserte hvis blødningshendelsen grad ≥3 var i CNS og den skjedde 2 uker eller mer før den første dosen avapritinib.
14. Pasienter som har et symptomatisk ikke-helende sår, sår, GI-perforasjon eller benbrudd
15. Har fått organ- eller allogen benmarg eller perifert blodstamcelletransplantasjon
16. Har kjent diagnose av human immunsviktvirusinfeksjon eller aktiv viral hepatitt; virustesting er ikke nødvendig
17. Historie om alkoholforbruk som overstiger 2 standarddrikker per dag i gjennomsnitt (1 standarddrikk = 14 gram alkohol). Alkoholbruk vil være forbudt 48 timer før screening og gjennom hele hovedbehandlingsperioden
18. Bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 3 måneder etter påmelding
19. Er en kvinnelig pasient som ikke er villig, om ikke postmenopausal eller kirurgisk steril, til å avstå fra samleie eller bruke svært effektiv prevensjon fra tidspunktet for informert samtykke og i minst 6 uker etter siste dose av studiemedikamentet. Menn som er uvillige, om ikke kirurgisk sterile, til å avstå fra samleie eller bruke svært effektiv prevensjon fra tidspunktet for informert samtykke og i minst 6 uker etter siste dose av studiemedikamentet.
20. Er en kvinnelig pasient som er gravid, som dokumentert av en serum beta humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest i samsvar med graviditet oppnådd innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Pasienter med β-hCG-verdier som er innenfor intervallet for graviditet, men som ikke er gravide (falske positive), kan meldes inn med skriftlig samtykke fra sponsoren etter at graviditet er utelukket. Kvinner med ikke-fertil alder (postmenopausale i mer enn 12 måneder, bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi) trenger ikke en serum β-hCG-test.
21. Kvinne som ammer
22. Har en tidligere eller pågående klinisk signifikant sykdom, medisinsk tilstand, kirurgisk historie, fysisk funn eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening kan påvirke pasientens sikkerhet, endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiemedikamentene, eller svekke vurderingen av studieresultater.