Um estudo de interação medicamentosa de avapritinibe e midazolam

Critério de inclusão:

1. Deve ter ≥18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado

2. Diagnóstico confirmado de

   • GIST mutante KIT metastático ou irressecável que recorreu ou progrediu após pelo menos 4 linhas de terapia SOC sistêmica anterior ou o investigador determinou que o tratamento com terapia SOC não é apropriado para pacientes que falharam em pelo menos 2 linhas de terapia SOC anterior

   OU

   --- Tumor sólido avançado irressecável com mutação KIT com progressão após tratamento padrão.

   OU

   --- Diagnóstico confirmado de tumores do SNC recorrentes ou irressecáveis, incluindo: astrocitoma mutante IDH, oligodendroglioma mutante IDH, glioblastoma, glioma difuso de linha média H3K27 alterado, glioma hemisférico difuso mutante H3G34, glioma de linha média (com status de mutação H3K27 desconhecido) que tem falhou radiação anterior ou terapia SOC sistêmica.

3. Deve ser capaz de engolir um medicamento oral
4. Deve ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
5. A paciente concorda em usar métodos contraceptivos de acordo com os regulamentos locais
6. Deve fornecer consentimento informado assinado para participar do estudo

Critério de exclusão:

1. Pacientes com GIST que abriga uma mutação PDGFRA conhecida
2. Hipersensibilidade conhecida ao avapritinibe, midazolam ou a qualquer um de seus excipientes
3. Recebeu terapia anterior com avapritinibe

4. Tiver qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais antes da primeira dose do medicamento do estudo:

   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) >3 × limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas; >5 × LSN se metástases hepáticas estiverem presentes
   • Bilirrubina total >1,5 × LSN; >3 × LSN na presença de doença de Gilbert
   • Depuração de creatinina estimada (fórmula de Cockcroft-Gault) ou medida <60 mL/min
   • Contagem de plaquetas <100 × 10^9/litro (L)
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,0 × 10^9/L
   • Hemoglobina <9 gramas por decilitro (g/dL). Transfusão e eritropoietina podem ser usadas para atingir pelo menos 9 g/dL, mas devem ter sido administradas pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
5. Requer terapia com medicação concomitante que seja um inibidor ou indutor forte e moderado do CYP3A4
6. Consumo de quaisquer nutrientes conhecidos por modular a atividade das enzimas CYP3A4 (por exemplo, toranja ou suco de toranja, suco de pomelo, carambola ou laranja de Sevilha [sangue] e produtos derivados, vegetais crucíferos [por exemplo, brócolis, couve-flor, repolho, couve de bruxelas]) dentro 14 dias antes da triagem e durante o estudo até o final do Período de Tratamento Principal
7. Ter recebido um medicamento anticancerígeno anterior com menos de 5 meias-vidas ou 14 dias (o que for menor) antes da triagem
8. Tiveram um grande procedimento cirúrgico dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo ou tiveram lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da triagem
9. Ter histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório no período de 1 ano antes da triagem
10. Têm risco conhecido de sangramento intracraniano, como um aneurisma cerebral ou história de sangramento subdural ou subaracnóideo
11. Corrigiu o intervalo QT usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 mseg
12. Tiver doença cardiovascular clinicamente significativa e não controlada, incluindo insuficiência cardíaca congestiva graus 2, 3 ou 4 de acordo com a classificação da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos 6 meses ou hipertensão não controlada
13. Tiveram qualquer evento de hemorragia ou sangramento National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Versão 5.0 Grau ≥3 dentro de 4 semanas antes da triagem. Exceções são pacientes com tumores primários do SNC que são elegíveis se o evento de sangramento de Grau ≥ 3 foi no SNC e ocorreu 2 semanas ou mais antes da primeira dose de avapritinibe.
14. Pacientes com feridas sintomáticas que não cicatrizam, úlcera, perfuração gastrointestinal ou fratura óssea
15. Recebeu órgão ou medula óssea alogênica ou transplante de células-tronco do sangue periférico
16. Ter diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou hepatite viral ativa; teste viral não é necessário
17. Histórico de consumo de álcool superior a 2 drinques padrão por dia, em média (1 drinque padrão = 14 gramas de álcool). O consumo de álcool será proibido 48 horas antes da triagem e durante todo o Período Principal de Tratamento
18. Uso de produtos que contenham tabaco ou nicotina dentro de 3 meses após a inscrição
19. É uma paciente do sexo feminino que não deseja, se não estiver na pós-menopausa ou cirurgicamente estéril, abster-se de relações sexuais ou empregar contracepção altamente eficaz desde o momento do consentimento informado e até pelo menos 6 semanas após a última dose do medicamento do estudo. Homens que não desejam, se não forem cirurgicamente estéreis, abster-se de relações sexuais ou empregar contracepção altamente eficaz desde o momento do consentimento informado e por pelo menos 6 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
20. É uma paciente do sexo feminino que está grávida, conforme documentado por um teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana beta (β-hCG) sérico consistente com gravidez obtido dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Pacientes com valores de β-hCG que estão dentro do intervalo para gravidez, mas não estão grávidas (falsos positivos) podem ser inscritos com o consentimento por escrito do Patrocinador após a exclusão da gravidez. Mulheres sem potencial para engravidar (pós-menopausa por mais de 12 meses, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia) não precisam de um teste sérico de β-hCG.
21. Mulher que está amamentando
22. Ter uma doença clinicamente significativa anterior ou contínua, condição médica, histórico cirúrgico, achado físico ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa afetar a segurança do paciente, alterar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção dos medicamentos do estudo, ou prejudicar a avaliação dos resultados do estudo.