Une étude d'interaction médicamenteuse entre l'avapritinib et le midazolam

Critère d'intégration:

1. Doit être âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé

2. Diagnostic confirmé de

   • GIST mutant KIT métastatique ou non résécable qui a récidivé ou progressé après au moins 4 lignes de traitement SOC systémique antérieur ou l'investigateur a déterminé que le traitement avec un traitement SOC n'est pas approprié pour les patients qui ont échoué à au moins 2 lignes de traitement SOC antérieur

   OU

   ---Tumeur solide avancée non résécable avec mutation KIT avec progression suivant le traitement standard.

   OU

   ---Diagnostic confirmé de tumeurs du SNC récurrentes ou non résécables, y compris : astrocytome mutant IDH, oligodendrogliome mutant IDH, glioblastome, gliome médian diffus altéré H3K27, gliome hémisphérique diffus mutant H3G34, gliome médian (avec statut de mutation H3K27 inconnu) qui a échec d'une radiothérapie antérieure ou d'une thérapie SOC systémique.

3. Doit être capable d'avaler un médicament oral
4. Doit avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2
5. Le patient accepte d'utiliser une contraception conforme aux réglementations locales
6. Doit fournir un consentement éclairé signé pour participer à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints de GIST qui héberge une mutation PDGFRA connue
2. Hypersensibilité connue à l'avapritinib, au midazolam ou à l'un de leurs excipients
3. Avoir déjà reçu un traitement par avapritinib

4. Avoir l'une des anomalies de laboratoire suivantes avant la première dose du médicament à l'étude :

   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) > 3 × limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques ; > 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes
   • Bilirubine totale > 1,5 × LSN ; > 3 × LSN en présence de la maladie de Gilbert
   • Clairance de la créatinine estimée (formule Cockcroft-Gault) ou mesurée < 60 mL/min
   • Numération plaquettaire <100 × 10^9/litre (L)
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1,0 × 10^9/L
   • Hémoglobine <9 grammes par décilitre (g/dL). La transfusion et l'érythropoïétine peuvent être utilisées pour atteindre au moins 9 g/dL mais doivent avoir été administrées au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
5. Nécessite un traitement avec un médicament concomitant qui est un inhibiteur ou un inducteur puissant et modéré du CYP3A4
6. Consommation de tout nutriment connu pour moduler l'activité des enzymes CYP3A4 (par exemple, jus de pamplemousse ou de pamplemousse, jus de pomelo, carambole ou orange de Séville [sanguine] et produits dérivés, légumes crucifères [par exemple, brocoli, chou-fleur, chou, choux de Bruxelles]) dans 14 jours avant le dépistage et pendant l'étude jusqu'à la fin de la période de traitement principale
7. Avoir reçu un médicament anticancéreux antérieur de moins de 5 demi-vies ou 14 jours (selon la période la plus courte) avant le dépistage
8. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou avoir subi une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le dépistage
9. Avoir des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accidents ischémiques transitoires dans l'année précédant le dépistage
10. Avoir un risque connu de saignement intracrânien, tel qu'un anévrisme cérébral ou des antécédents de saignement sous-dural ou sous-arachnoïdien
11. Avoir un intervalle QT corrigé en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec
12. Avoir une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée, y compris une insuffisance cardiaque congestive de grade 2, 3 ou 4 selon la classification de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un angor instable au cours des 6 derniers mois, ou une hypertension non contrôlée
13. Avoir subi une hémorragie ou un événement hémorragique National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 Grade ≥3 dans les 4 semaines précédant le dépistage. Les exceptions sont les patients atteints de tumeurs primitives du SNC qui sont éligibles si l'événement hémorragique de grade ≥ 3 s'est produit dans le SNC et s'est produit 2 semaines ou plus avant la première dose d'avapritinib.
14. Patients présentant une plaie symptomatique qui ne cicatrise pas, un ulcère, une perforation gastro-intestinale ou une fracture osseuse
15. Avoir reçu une greffe d'organe ou de moelle osseuse allogénique ou de cellules souches du sang périphérique
16. Avoir un diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou d'hépatite virale active ; le test viral n'est pas obligatoire
17. Antécédents de consommation d'alcool supérieure à 2 verres standard par jour en moyenne (1 verre standard = 14 grammes d'alcool). La consommation d'alcool sera interdite 48 heures avant le dépistage et pendant toute la période de traitement principal
18. Utilisation de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 3 mois suivant l'inscription
19. Est une patiente qui ne veut pas, si elle n'est pas ménopausée ou chirurgicalement stérile, s'abstenir de rapports sexuels ou utiliser une contraception hautement efficace à partir du moment du consentement éclairé et jusqu'à au moins 6 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes qui ne veulent pas, s'ils ne sont pas chirurgicalement stériles, s'abstenir de rapports sexuels ou qui utilisent une contraception hautement efficace à partir du moment du consentement éclairé et pendant au moins 6 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
20. Est une patiente enceinte, comme documenté par un test de grossesse à la gonadotrophine chorionique humaine bêta (β-hCG) compatible avec une grossesse obtenue dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les patientes dont les valeurs de β-hCG se situent dans la plage de grossesse mais qui ne sont pas enceintes (faux positifs) peuvent être inscrites avec le consentement écrit du promoteur après que la grossesse a été exclue. Les femmes en âge de procréer (ménopausées depuis plus de 12 mois, ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) n'ont pas besoin d'un test sérique de β-hCG.
21. Femme qui allaite
22. Avoir une maladie cliniquement significative antérieure ou en cours, une condition médicale, des antécédents chirurgicaux, une découverte physique ou une anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter la sécurité du patient, modifier l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments à l'étude, ou nuire à l'évaluation des résultats de l'étude.