Et lægemiddel-lægemiddelinteraktionsstudie af avapritinib og midazolam

Inklusionskriterier:

1. Skal være ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke

2. Bekræftet diagnose af

   • metastatisk eller inoperabel KIT-mutant GIST, der er gentaget eller udviklet sig efter mindst 4 linjers tidligere systemisk SOC-behandling, eller investigator har fastslået, at behandling med SOC-terapi ikke er passende for patienter, der har svigtet mindst 2 linjer med tidligere SOC

   ELLER

   ---Ikke-resekterbar fremskreden solid tumor med KIT-mutation med progression efter standardbehandling.

   ELLER

   ---Bekræftet diagnose af tilbagevendende eller ikke-operable CNS-tumorer, herunder: IDH-mutant astrocytom, IDH-mutant oligodendrogliom, glioblastom, H3K27-ændret diffust midtlinjegliom, H3G34-mutant diffust hemisfærisk gliom, mutationsstatus H3K (med 27 ukendt status H3K) mislykket tidligere stråling eller systemisk SOC-behandling.

3. Skal kunne sluge en oral medicin
4. Skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2
5. Patienten accepterer at bruge prævention i overensstemmelse med lokale regler
6. Skal give underskrevet informeret samtykke for at deltage i undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med GIST, der rummer en kendt PDGFRA-mutation
2. Kendt overfølsomhed over for avapritinib, midazolam eller et eller flere af deres hjælpestoffer
3. Har tidligere modtaget behandling med avapritinib

4. Har nogen af ​​følgende laboratorieabnormiteter før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) >3 × øvre normalgrænse (ULN), hvis der ikke er levermetastaser til stede; >5 × ULN, hvis levermetastaser er til stede
   • Total bilirubin >1,5 × ULN; >3 × ULN i nærvær af Gilberts sygdom
   • Estimeret (Cockcroft-Gault formel) eller målt kreatininclearance <60 ml/min.
   • Blodpladeantal <100 × 10^9/liter (L)
   • Absolut neutrofiltal (ANC) <1,0 × 10^9/L
   • Hæmoglobin <9 gram pr. deciliter (g/dL). Transfusion og erythropoietin kan bruges til at nå mindst 9 g/dL, men skal være administreret mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
5. Kræver behandling med en samtidig medicin, der er en stærk og moderat CYP3A4-hæmmer eller inducer
6. Indtagelse af alle næringsstoffer, der vides at modulere CYP3A4-enzymers aktivitet (f.eks. grapefrugt- eller grapefrugtjuice, pomelojuice, stjernefrugt eller Sevilla [blod] appelsin og afledte produkter, korsblomstrede grøntsager [f.eks. broccoli, blomkål, kål, rosenkål]) inden for 14 dage før screening og under undersøgelsen indtil udgangen af ​​hovedbehandlingsperioden
7. Har modtaget et tidligere kræftlægemiddel mindre end 5 halveringstider eller 14 dage (alt efter hvad der er kortest) før screening
8. Har haft en større kirurgisk procedure inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller har haft betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før screening
9. Har tidligere haft en cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmiske anfald inden for 1 år før screening
10. Har kendt risiko for intrakraniel blødning, såsom en hjerneaneurisme eller historie med subdural eller subaraknoidal blødning
11. Har korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >450 msek
12. Har klinisk signifikant, ukontrolleret, kardiovaskulær sygdom, inklusive kongestiv hjertesvigt grad 2, 3 eller 4 i henhold til New York Heart Association-klassifikationen, myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de foregående 6 måneder eller ukontrolleret hypertension
13. Har oplevet nogen form for blødning eller blødningshændelse National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 Grade ≥3 inden for 4 uger før screening. Undtagelser er patienter med primære CNS-tumorer, som er kvalificerede, hvis blødningshændelsen grad ≥3 var i CNS, og den forekom 2 uger eller mere før den første dosis afapritinib.
14. Patienter, der har et symptomatisk ikke-helende sår, mavesår, GI-perforation eller knoglebrud
15. Har modtaget organ- eller allogen knoglemarvs- eller perifert blodstamcelletransplantation
16. Har kendt diagnose af human immundefektvirusinfektion eller aktiv viral hepatitis; viral test er ikke påkrævet
17. Historik med alkoholforbrug på over 2 standarddrikke om dagen i gennemsnit (1 standarddrik = 14 gram alkohol). Indtagelse af alkohol vil være forbudt 48 timer før screening og i hele hovedbehandlingsperioden
18. Brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 3 måneder efter tilmelding
19. Er en kvindelig patient, der er uvillig, hvis ikke postmenopausal eller kirurgisk steril, til at afholde sig fra samleje eller anvende højeffektiv prævention fra tidspunktet for informeret samtykke og indtil mindst 6 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mænd, der er uvillige, hvis ikke kirurgisk sterile, til at afholde sig fra samleje eller anvende højeffektiv prævention fra tidspunktet for informeret samtykke og i mindst 6 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
20. Er en kvindelig patient, der er gravid, som dokumenteret ved en serum beta human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest i overensstemmelse med graviditet opnået inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Patienter med β-hCG-værdier, der ligger inden for intervallet for graviditet, men som ikke er gravide (falske positive), kan tilmeldes med skriftligt samtykke fra sponsoren, efter at graviditet er blevet udelukket. Kvinder i ikke-fertil alder (postmenopausale i mere end 12 måneder, bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi) behøver ikke en serum-β-hCG-test.
21. Kvinde, der ammer
22. Har en tidligere eller igangværende klinisk signifikant sygdom, medicinsk tilstand, kirurgisk historie, fysiske fund eller laboratorieabnormiteter, der efter investigators mening kan påvirke patientens sikkerhed, ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelseslægemidlerne, eller forringe vurderingen af ​​undersøgelsesresultater.