En läkemedelsinteraktionsstudie av avapritinib och midazolam

Inklusionskriterier:

1. Måste vara ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket

2. Bekräftad diagnos av

   • metastatisk eller icke-opererbar KIT-mutant GIST som har återkommit eller fortskridit efter minst 4 rader av tidigare systemisk SOC-behandling eller så har utredaren fastställt att behandling med SOC-terapi inte är lämplig för patienter som misslyckats med minst 2 rader av tidigare SOC

   ELLER

   ---Icke-resekterbar framskriden solid tumör med KIT-mutation med progression efter standardbehandling.

   ELLER

   ---Bekräftad diagnos av återkommande eller icke-opererbara CNS-tumörer inklusive: IDH-mutant astrocytom, IDH-mutant oligodendrogliom, glioblastom, H3K27-förändrat diffust mittlinjegliom, H3G34-mutant diffust hemisfäriskt gliom, mittlinjegliom H3K som har 27 okänd status misslyckad tidigare strålning eller systemisk SOC-behandling.

3. Måste kunna svälja en oral medicin
4. Måste ha prestandastatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 2
5. Patienten samtycker till att använda preventivmedel i enlighet med lokala bestämmelser
6. Måste ge undertecknat informerat samtycke för att delta i studien

Exklusions kriterier:

1. Patienter med GIST som har en känd PDGFRA-mutation
2. Känd överkänslighet mot avapritinib, midazolam eller något av deras hjälpämnen
3. Har tidigare fått behandling med avapritinib

4. Har någon av följande laboratorieavvikelser före den första dosen av studieläkemedlet:

   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) >3 × övre normalgräns (ULN) om inga levermetastaser förekommer; >5 × ULN om levermetastaser är närvarande
   • Totalt bilirubin >1,5 × ULN; >3 × ULN i närvaro av Gilberts sjukdom
   • Uppskattad (Cockcroft-Gault formel) eller uppmätt kreatininclearance <60 ml/min
   • Trombocytantal <100 × 10^9/liter (L)
   • Absolut neutrofilantal (ANC) <1,0 × 10^9/L
   • Hemoglobin <9 gram per deciliter (g/dL). Transfusion och erytropoietin kan användas för att nå minst 9 g/dL men måste ha administrerats minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
5. Kräver behandling med en samtidig medicinering som är en stark och måttlig CYP3A4-hämmare eller inducerare
6. Konsumtion av alla näringsämnen som är kända för att modulera CYP3A4-enzymaktivitet (t.ex. grapefrukt- eller grapefruktjuice, pomelojuice, stjärnfrukt eller Sevilla [blod] apelsin och produkter därav, korsblommiga grönsaker [t.ex. broccoli, blomkål, kål, brysselkål]) inom 14 dagar före screening och under studien fram till slutet av huvudbehandlingsperioden
7. Har tidigare fått ett läkemedel mot cancer mindre än 5 halveringstider eller 14 dagar (beroende på vilket som är kortast) före screening
8. Har genomgått ett större kirurgiskt ingrepp inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet eller har haft betydande traumatisk skada inom 28 dagar före screening
9. Har tidigare haft en cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemiska attacker inom 1 år före screening
10. Har känt risk för intrakraniell blödning, såsom hjärnaneurysm eller tidigare subdural eller subaraknoidal blödning
11. Har korrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) >450 msek
12. Har kliniskt signifikant, okontrollerad, kardiovaskulär sjukdom, inklusive kronisk hjärtsvikt grad 2, 3 eller 4 enligt New York Heart Associations klassificering, hjärtinfarkt eller instabil angina under de senaste 6 månaderna, eller okontrollerad hypertoni
13. Har upplevt någon blödning eller blödning National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 Grad ≥3 inom 4 veckor före screening. Undantag är patienter med primära CNS-tumörer som är kvalificerade om blödningen av grad ≥3 var i CNS och den inträffade 2 veckor eller mer före den första dosen av avapritinib.
14. Patienter som har ett symtomatiskt icke-läkande sår, sår, GI-perforation eller benfraktur
15. Har fått organ eller allogen benmärg eller perifert blodstamcellstransplantation
16. Har känd diagnos av humant immunbristvirusinfektion eller aktiv viral hepatit; virustestning krävs inte
17. Historik med alkoholkonsumtion överstigande 2 standarddrycker per dag i genomsnitt (1 standarddryck = 14 gram alkohol). Alkoholkonsumtion kommer att vara förbjuden 48 timmar före screening och under hela huvudbehandlingsperioden
18. Användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 3 månader efter inskrivningen
19. Är en kvinnlig patient som är ovillig, om inte postmenopausal eller kirurgiskt steril, att avstå från samlag eller använda högeffektiv preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke och i minst 6 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet. Män som är ovilliga, om inte kirurgiskt sterila, att avstå från samlag eller använda högeffektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke och i minst 6 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
20. Är en kvinnlig patient som är gravid, vilket dokumenterats av ett serum beta humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest som överensstämmer med graviditet erhållet inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Patienter med β-hCG-värden som ligger inom intervallet för graviditet men som inte är gravida (falskt positiva) kan registreras med skriftligt medgivande från Sponsorn efter att graviditet har uteslutits. Kvinnor som inte är fertila (postmenopausala i mer än 12 månader, bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi) behöver inte ett serum-β-hCG-test.
21. Kvinna som ammar
22. Har en tidigare eller pågående kliniskt signifikant sjukdom, medicinskt tillstånd, kirurgisk historia, fysiskt fynd eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens åsikt, kan påverka patientens säkerhet, förändra absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndringen av studieläkemedlen, eller försämra bedömningen av studieresultat.