Uno studio sull'interazione farmacologica di Avapritinib e Midazolam

Criterio di inclusione:

1. Deve avere ≥18 anni di età al momento della firma del consenso informato

2. Diagnosi confermata di

   • GIST mutante KIT metastatico o non resecabile che si è ripresentato o è progredito dopo almeno 4 linee di precedente terapia SOC sistemica o lo sperimentatore ha stabilito che il trattamento con la terapia SOC non è appropriato per i pazienti che hanno fallito almeno 2 linee di precedente SOC

   O

   --- Tumore solido avanzato non resecabile con mutazione KIT con progressione dopo il trattamento standard di cura.

   O

   ---Diagnosi confermata di tumori del SNC ricorrenti o non resecabili inclusi: astrocitoma con mutazione IDH, oligodendroglioma con mutazione IDH, glioblastoma, glioma diffuso della linea mediana con alterazione H3K27, glioma emisferico diffuso con mutazione H3G34, glioma della linea mediana (con stato di mutazione H3K27 sconosciuto) che ha precedente radioterapia o terapia SOC sistemica fallita.

3. Deve essere in grado di ingoiare un farmaco per via orale
4. Deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 2
5. Il paziente accetta di utilizzare la contraccezione in conformità con le normative locali
6. Deve fornire il consenso informato firmato per partecipare allo studio

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con GIST che ospita una mutazione PDGFRA nota
2. Ipersensibilità nota ad avapritinib, midazolam o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti
3. Hanno ricevuto una precedente terapia con avapritinib

4. Avere una delle seguenti anomalie di laboratorio prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) >3 × limite superiore della norma (ULN) se non sono presenti metastasi epatiche; >5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche
   • Bilirubina totale >1,5 × ULN; >3 × ULN in presenza della malattia di Gilbert
   • Clearance della creatinina stimata (formula di Cockcroft-Gault) o misurata <60 ml/min
   • Conta piastrinica <100 × 10^9/litro (L)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,0 × 10^9/L
   • Emoglobina <9 grammi per decilitro (g/dL). La trasfusione e l'eritropoietina possono essere utilizzate per raggiungere almeno 9 g/dL, ma devono essere state somministrate almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
5. Richiedono una terapia con un farmaco concomitante che sia un forte e moderato inibitore o induttore del CYP3A4
6. Consumo di qualsiasi nutriente noto per modulare l'attività degli enzimi CYP3A4 (p. es., pompelmo o succo di pompelmo, succo di pomelo, carambola o arancia di Siviglia [sangue] e prodotti derivati, verdure crocifere [p. es., broccoli, cavolfiori, cavoli, cavoletti di Bruxelles]) all'interno 14 giorni prima dello screening e durante lo studio fino alla fine del Periodo di trattamento principale
7. Hanno ricevuto un precedente farmaco antitumorale meno di 5 emivite o 14 giorni (a seconda di quale sia il più breve) prima dello screening
8. Hanno subito una procedura chirurgica maggiore entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio o hanno subito lesioni traumatiche significative entro 28 giorni prima dello screening
9. Avere una storia di incidente cerebrovascolare o attacchi ischemici transitori entro 1 anno prima dello screening
10. Avere un rischio noto di sanguinamento intracranico, come un aneurisma cerebrale o una storia di sanguinamento subdurale o subaracnoideo
11. Hanno corretto l'intervallo QT usando la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec
12. Avere malattie cardiovascolari clinicamente significative, non controllate, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di grado 2, 3 o 4 secondo la classificazione della New York Heart Association, infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti o ipertensione non controllata
13. - Hanno sperimentato qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Versione 5.0 Grado ≥3 entro 4 settimane prima dello screening. Le eccezioni sono i pazienti con tumori primitivi del SNC che sono idonei se l'evento di sanguinamento di Grado ≥3 era nel SNC e si è verificato 2 settimane o più prima della prima dose di avapritinib.
14. Pazienti con ferita sintomatica non cicatrizzante, ulcera, perforazione gastrointestinale o frattura ossea
15. Hanno ricevuto trapianto di organi o di midollo osseo allogenico o di cellule staminali del sangue periferico
16. Avere una diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana o epatite virale attiva; non è richiesto il test virale
17. Storia di consumo di alcol superiore in media a 2 drink standard al giorno (1 drink standard = 14 grammi di alcol). Il consumo di alcol sarà vietato 48 ore prima dello screening e durante l'intero periodo di trattamento principale
18. Uso di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 3 mesi dall'iscrizione
19. È una paziente di sesso femminile che non è disposta, se non in postmenopausa o chirurgicamente sterile, ad astenersi da rapporti sessuali o utilizzare una contraccezione altamente efficace dal momento del consenso informato e per almeno 6 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. - Maschi che non sono disposti, se non chirurgicamente sterili, ad astenersi da rapporti sessuali o impiegare una contraccezione altamente efficace dal momento del consenso informato e per almeno 6 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
20. È una paziente donna incinta, come documentato da un test di gravidanza con gonadotropina corionica umana beta sierica (β-hCG) coerente con una gravidanza ottenuta entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Le pazienti con valori di β-hCG che rientrano nell'intervallo per la gravidanza ma non sono gravide (falsi positivi) possono essere arruolate con il consenso scritto dello Sponsor dopo che la gravidanza è stata esclusa. Le donne in età non fertile (postmenopausa da più di 12 mesi, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia) non richiedono un test della β-hCG sierica.
21. Femmina che sta allattando
22. Avere una malattia, una condizione medica, una storia chirurgica, un riscontro fisico o un'anomalia di laboratorio clinicamente significativa precedente o in corso che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, potrebbe influire sulla sicurezza del paziente, alterare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci in studio, o compromettere la valutazione dei risultati dello studio.