“肺部健康检查”生物标志物研究

1. 背景 1.1 肺癌和 CT 筛查 英国每年诊断出超过 46,000 例肺癌，使其成为第三大常见癌症类型。 由于大多数病例出现较晚，肺癌是英国乃至全世界癌症死亡的最大原因。 肺癌的一年生存率从 I 期的 83% 到 IV 期疾病的 17%（CRUK 数据）。

   肺部健康检查可降低肺癌死亡率 (20-26%)——使用“低剂量”CT (LDCT) 扫描高危人群（例如 重度吸烟者），通过增加在早期治疗选择更好时诊断出的病例比例（国家肺癌筛查试验和 NELSON 研究）。 在英国进行的多项试点试验促使 NHS England 承诺推出一项耗资 7000 万英镑的全国试点项目。 RM Partners 于 2018 年开始招募西伦敦两个临床委托小组 (CCG) 的早期试点之一，邀请大约 1000 名患者在固定和移动扫描仪（位于超市停车场）进行 LDCT 扫描。 该试点将在 2019 年至 2020 年进一步扩大 1000 至 2000 名患者——这将包括新患者和其他将进行 24 个月“事件扫描”以在先前正常基线扫描后重新检查是否有任何新癌症的患者） . 这项研究将测试生物标志物测试的采用和可行性，以及从收到的标本中获得的潜在科学机会。

   1.2 目前肺部健康检查的局限性 A) 患者选择：两个肺癌风险计算器，修改后的利物浦肺部计划 (LLPv2) 和前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查试验 (PLCO) 都是多变量风险预测模型，已被用于选择患者进行筛查。 在肺部健康检查试点期间，这两种模型都被用于支持高风险个体的识别，以确定肺癌的风险并对 LDCT 筛查进行分层。 改善患者选择已被确定为提高肺部健康检查的敏感性和特异性的优先事项。

   B) 不确定的发现：此外，不确定的“结节”可能很小，可能是早期癌症，也可能是良性疤痕，因此需要延迟处理，例如3 个月或 12 个月的监测扫描，以对肺活检等侵入性更强的程序进行分层，以确认诊断。 血液生物标志物能够识别出患肺癌或患有肺癌的风险增加的患者，这将是监测和侵入性监测方案的重要辅助手段。 在大约 10% 的扫描中可以看到结节。

   现有的临床评分（例如 Brock 评分）可以改进（见英国胸科学会指南），并且对于不确定结节患者的最佳管理仍然存在显着的临床不确定性。

   1.3 循环和痰生物标志物在肺癌早期诊断中的作用 血液生物标志物的鉴定是肺部健康检查研究的一个重要重点。 将生物标志物数据连同结节大小和/或体积与其他放射学指标相结合，可以改进监测的风险分层，识别肺癌高危人群和需要更频繁随访的人群，以及低风险人群和需要较少随访的人群。

   目前的技术认识到检测肿瘤特异性蛋白质、代谢物或无细胞 DNA 的潜力是肺癌患者循环血液中生物材料的例子。 正在研究的现有方法包括基因组学、表观基因组学、微生物组学、基因甲基化和代谢组学。 一些小组还研究了循环肿瘤细胞和免疫反应，以确定患癌症风险较高的患者。 为此目的，人们也越来越关注使用其他体液，例如痰液。 到目前为止，这些还没有为临床研究做好准备，但在其他肿瘤类型中，例如在肠癌等效测试中，例如国家委托的粪便生物标志物（'FIT 测试）提高了肠癌筛查的诊断率，以更具成本效益地对资源进行分层。

   肺癌筛查研究中的现有方法表明，需要进一步的工作来从最小的病变中识别循环 DNA，根据所选技术和疾病的阶段，这些病变的敏感性在研究之间仍然存在很大差异 (10-100%)。 继续需要探索这些方法在肺癌早期诊断人群中的作用，这可能需要多种技术的多模态方法，例如将基因组学成像生物标志物与放射组学相结合。 在许多情况下，痰的敏感性先前已显示超过 50%

2. 肺癌的基本原理 CT 筛查提供了诊断早期肺癌的机会，这与更好的预后相关 - 不确定的结果延迟诊断，同时等待间隔成像以评估癌症风险。 这项研究将使研究人员能够检查基于血液的生物标志物在增强肺癌 CT 筛查方面的潜力。

患者接受度差和后勤问题被认为是 CT 筛查的关键挑战，可能会妨碍血液/痰生物标志物的临床应用。 然后可以探索评估此类生物标志物是否有助于临床决策。

选择用于风险分层的实验室生物标志物的技术正在迅速发展。 目前人们对基因组学和循环肿瘤细胞很感兴趣，但随着表观基因组学、代谢组学、蛋白质组学和外泌体分析的潜力不断发展，研究人员希望准备一个合适的生物库，用来挑战最新的这些方法，以达到目标分层。 这可能源自种系或基于肿瘤的风险标志物，或源自肿瘤细胞、宿主和免疫反应之间的相互作用。

3.假设

1. 作为西伦敦肺部健康检查试点的一部分，可以在固定和移动扫描仪上收集参加肺部健康检查的患者的血液和痰液样本，并安全运输以进行处理和储存，为生物标志物开发做准备。

2. 生物标志物将有助于确定队列

   1. 应该更容易/更频繁地进行 CT 监测并更早地进行诊断程序的高危患者。
   2. 可能需要降低监测强度的低风险患者。

7. 方法 本研究旨在收集痰液和血液标本，用于生物标志物的实验室开发，该生物标志物将指导 CT 筛查研究间隔的分层和个性化。 研究人员寻求访问基本的、链接匿名的临床和影像数据，这些数据可以与从痰液/血液生物标志物中获得的数据整合——这将通过研究 ID 号链接。

这些数据预计不会影响临床决策。 没有常规的临床安排来解释研究结果。 如果确定了一个值得关注的结果，这可能对患者的护理具有重要意义，则主要研究者将征求患者临床团队的建议。 这在患者信息表和知情同意书中进行了讨论。

这是 RM Partners、Royal Brompton & Harefield Hospitals NHS Foundation Trust、Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust 和 Imperial College London 的合作研究项目。