Studio sui biomarcatori "Lung Health Check".

1. Contesto 1.1 Cancro del polmone e screening TC Oltre 46.000 casi di cancro del polmone vengono diagnosticati ogni anno nel Regno Unito, il che ne fa il terzo tipo di cancro più comune. Il cancro del polmone è la principale causa di mortalità per cancro nel Regno Unito e nel mondo a causa della presentazione tardiva nella maggior parte dei casi. La sopravvivenza a un anno per il cancro del polmone varia dall'83% allo stadio I al 17% nello stadio IV della malattia (dati CRUK).

   La riduzione della mortalità per cancro al polmone (20-26%) può essere ottenuta mediante controlli sanitari polmonari, che utilizzano scansioni TC a "bassa dose" (LDCT) di popolazioni ad alto rischio (ad es. forti fumatori), aumentando la percentuale di casi diagnosticati in una fase precoce quando le opzioni terapeutiche sono migliori (National Lung Cancer Screening Trial e studi NELSON). Una serie di prove pilota nel Regno Unito ha portato all'impegno da parte del NHS England di lanciare un progetto pilota nazionale da 70 milioni di sterline. RM Partners ha iniziato il reclutamento per uno dei primi progetti pilota in due gruppi di commissione clinica (CCG) nella zona ovest di Londra nel 2018, invitando circa 1000 pazienti per una scansione LDCT presso uno scanner fisso e mobile (con sede nel parcheggio di un supermercato). Questo progetto pilota sarà esteso nel 2019-2020 con altri 1000-2000 pazienti - questo includerà sia i nuovi pazienti che altri che avranno una "scansione dell'incidente" di 24 mesi per riesaminare eventuali nuovi tumori dopo una scansione di base precedentemente normale) . Questo studio verificherà l'adozione e la fattibilità dei test sui biomarcatori e le potenziali opportunità scientifiche dai campioni ricevuti.

   1.2 Limiti attuali dei controlli sanitari polmonari A) Selezione dei pazienti: due calcolatori del rischio di cancro al polmone, il Liverpool Lung Project (LLPv2) modificato e il Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) sono entrambi modelli multivariati di previsione del rischio che sono stati utilizzato per selezionare i pazienti da sottoporre a screening. Entrambi i modelli sono stati utilizzati per supportare l'identificazione di individui ad alto rischio durante il progetto pilota Lung Health Check per determinare il rischio di cancro ai polmoni e la stratificazione per gli schermi LDCT. Una migliore selezione dei pazienti è stata identificata come una priorità per migliorare la sensibilità e la specificità dei controlli della salute polmonare.

   B) Reperti indeterminati: inoltre, la gestione di "noduli" indeterminati che possono essere piccoli, possibilmente tumori precoci o cicatrici benigne richiede ad es. Scansioni di sorveglianza di 3 o 12 mesi per stratificare procedure più invasive come la biopsia polmonare per confermare la diagnosi. I biomarcatori del sangue in grado di identificare i pazienti ad aumentato rischio di sviluppare o ospitare il cancro del polmone sarebbero preziose aggiunte ai protocolli per la sorveglianza e il monitoraggio invasivo. I noduli sono visibili in circa il 10% delle scansioni.

   Punteggi clinici esistenti (ad es. Brock score) potrebbe essere migliorato (vedere le linee guida della British Thoracic Society) e permane una significativa incertezza clinica sulla migliore gestione nei pazienti con noduli indeterminati.

   1.3 Biomarcatori circolanti e dell'espettorato nella diagnosi precoce del cancro del polmone L'identificazione di biomarcatori a base di sangue è un'importante priorità della ricerca sui controlli della salute polmonare. L'integrazione dei dati sui biomarcatori insieme alla dimensione e/o al volume del nodulo con altri indici radiologici può consentire una migliore stratificazione del rischio di sorveglianza, identificando quelli ad alto rischio di cancro ai polmoni e che richiedono un follow-up più frequente, rispetto a quelli a basso rischio e che richiedono meno follow-up.

   La tecnologia attuale riconosce il potenziale per rilevare proteine ​​specifiche del tumore, metaboliti o DNA libero cellulare sono esempi di materiale biologico nel sangue circolante di pazienti con cancro ai polmoni. Gli approcci esistenti oggetto di indagine includono la genomica, l'epigenomica, la microbiomica, la metilazione genica e la metabolomica. Alcuni gruppi hanno anche esaminato le cellule tumorali circolanti e le risposte immunitarie per identificare i pazienti con un rischio più elevato di cancro. C'è anche un crescente interesse nell'utilizzo di altri fluidi corporei, come l'espettorato, per questo scopo. Questi non hanno raggiunto la prontezza per gli studi clinici finora, ma in altri tipi di tumore, come nei test equivalenti per il cancro intestinale come il biomarcatore fecale commissionato a livello nazionale ('FIT test) migliorano la resa diagnostica dello screening del cancro intestinale per stratificare le risorse in modo più conveniente.

   Gli approcci esistenti nella ricerca sullo screening del cancro del polmone suggeriscono che sarà necessario ulteriore lavoro per identificare il DNA circolante dalle lesioni più piccole in cui la sensibilità rimane molto variabile tra gli studi (10-100%) a seconda della tecnica selezionata e dello stadio della malattia. C'è una continua necessità di esplorare il ruolo di questi approcci nelle popolazioni di diagnosi precoce del cancro del polmone, che probabilmente richiederà un approccio multimodale di diverse tecnologie, ad esempio combinando i biomarcatori di imaging genomico con la radiomica. È stato precedentemente dimostrato che la sensibilità dell'espettorato supera il 50% in un certo numero di impostazioni

2. Razionale Lo screening TC del cancro del polmone offre l'opportunità di diagnosticare tumori polmonari in stadio iniziale che è associato a una prognosi migliore: risultati indeterminati ritardano la diagnosi mentre si attende l'imaging a intervalli per valutare il rischio di cancro. Questo studio consentirà ai ricercatori di esaminare il potenziale dei biomarcatori a base di sangue per aumentare lo screening TC per il cancro del polmone.

La scarsa comprensione da parte del paziente e le questioni logistiche sono percepite come sfide chiave per lo screening CT che possono precludere l'utilità clinica di un biomarcatore di sangue/espettorato. Si potrebbe quindi valutare se tali biomarcatori possono contribuire al processo decisionale clinico.

Le tecnologie per la scelta dei biomarcatori di laboratorio per la stratificazione del rischio si stanno evolvendo rapidamente. Attualmente c'è interesse per la genomica e le cellule tumorali circolanti, ma con l'evolversi del potenziale per l'epigenomica, la metabolomica, la proteomica e l'analisi degli esosomi, i ricercatori sperano di aver preparato una biobanca adeguata con la quale possa essere utilizzata per sfidare l'ultimo di questi approcci allo scopo di stratificazione. Questo può essere derivato da marcatori di rischio germinali o basati sul tumore o essere derivato dall'interazione tra le cellule tumorali, l'ospite e la risposta immunitaria.

3. Ipotesi

1. I campioni di sangue e di espettorato possono essere raccolti nei pazienti che partecipano ai controlli sanitari polmonari nell'ambito del progetto pilota Lung Health Check nella zona ovest di Londra su scanner fissi e mobili e trasportati in sicurezza per l'elaborazione e la conservazione in preparazione allo sviluppo di biomarcatori.

2. I biomarcatori aiuteranno a identificare le coorti di

   1. Pazienti ad alto rischio in cui la sorveglianza TC dovrebbe essere condotta più prontamente/frequentemente e le procedure diagnostiche eseguite prima.
   2. Pazienti a basso rischio che potrebbero aver bisogno di una ridotta intensità di sorveglianza.

7. Metodologia Questo studio è progettato per raccogliere campioni di espettorato e sangue per lo sviluppo di laboratorio di un biomarcatore che guiderà la stratificazione e la personalizzazione dell'intervallo di studio di screening CT. Gli investigatori cercano l'accesso a dati clinici e di imaging di base resi anonimi che possono essere integrati con i dati ottenuti dai biomarcatori dell'espettorato/sangue - questo sarà collegato dal numero ID dello studio.

Non si prevede che questi dati influenzino il processo decisionale clinico. Non ci sono accordi clinici di routine in atto per tenere conto dei risultati della ricerca. Se viene identificato un risultato per il quale vi è preoccupazione, che potrebbe essere significativo per la cura del paziente, il ricercatore principale chiederà consiglio al team clinico del paziente. Questo è discusso nella scheda informativa del paziente e nel modulo di consenso.

Questo è un progetto di ricerca collaborativo tra RM Partners, Royal Brompton & Harefield Hospitals NHS Foundation Trust, Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust e Imperial College London.