'Lung Health Check' Biomarker-onderzoek

1. Achtergrond 1.1 Longkanker & CT-screening Elk jaar worden in het VK meer dan 46.000 gevallen van longkanker gediagnosticeerd, waarmee het de derde meest voorkomende vorm van kanker is. Longkanker is de grootste oorzaak van kankersterfte in het VK en wereldwijd vanwege de late presentatie in de meeste gevallen. De eenjaarsoverleving voor longkanker varieert van 83% in stadium I tot 17% in stadium IV (CRUK-gegevens).

   Verminderde longkankersterfte (20-26%) kan worden bereikt door longgezondheidscontroles - waarbij gebruik wordt gemaakt van 'lage dosis' CT-scans (LDCT) van populaties met een hoog risico (bijv. zware rokers), door het aantal gevallen te vergroten dat in een vroeger stadium wordt gediagnosticeerd wanneer de behandelingsopties beter zijn (National Lung Cancer Screening Trial en NELSON-onderzoeken). Een aantal proefprojecten in het VK hebben geleid tot een toezegging van NHS Engeland om een ​​nationale pilot van £ 70 miljoen uit te rollen. RM Partners begon in 2018 met de werving voor een van de eerdere pilots in twee klinische commissies (CCG's) in West-Londen, waarbij ongeveer 1000 patiënten werden uitgenodigd voor een LDCT-scan bij een vaste en mobiele scanner (gevestigd in een parkeergarage van een supermarkt). Deze pilot zal in 2019-2020 worden uitgebreid met nog eens 1000-2000 patiënten - dit omvat zowel nieuwe patiënten als anderen die een 'incident-scan' van 24 maanden zullen ondergaan om opnieuw te onderzoeken op nieuwe kanker na een eerder normale baseline-scan) . Deze studie zal de acceptatie en haalbaarheid van het testen van biomarkers en potentiële wetenschappelijke mogelijkheden van ontvangen monsters testen.

   1.2 Huidige beperkingen van longgezondheidscontroles A) Patiëntselectie: Twee longkankerrisicocalculators, het gemodificeerde Liverpool Lung Project (LLPv2) en de Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) zijn beide multivariate risicovoorspellingsmodellen die gebruikt om patiënten te selecteren voor screening. Beide modellen zijn gebruikt ter ondersteuning van de identificatie van personen met een hoog risico tijdens de Lung Health Check-pilot om het risico op longkanker te bepalen en voor stratificatie voor LDCT-screens. Verbeterde patiëntenselectie is geïdentificeerd als een prioriteit om de gevoeligheid en specificiteit van longgezondheidscontroles te verbeteren.

   B) Onbepaalde bevindingen: Bovendien vereist de behandeling van onbepaalde 'knobbeltjes' die kleine, mogelijk vroege vormen van kanker kunnen zijn, of goedaardige littekens, een uitgestelde b.v. Surveillancescans van 3 of 12 maanden om meer invasieve procedures zoals longbiopsie te stratificeren om de diagnose te bevestigen. Bloedbiomarkers die in staat zijn om patiënten te identificeren met een verhoogd risico op het ontwikkelen of koesteren van longkanker, zouden waardevolle aanvullingen zijn op protocollen voor surveillance en invasieve monitoring. Knobbeltjes worden gezien in ongeveer 10% van de scans.

   Bestaande klinische scores (bijv. Brock-score) kan worden verbeterd (zie de richtlijnen van de British Thoracic Society) en er blijft aanzienlijke klinische onzekerheid bestaan ​​over de beste behandeling bij patiënten met onbepaalde knobbeltjes.

   1.3 Circulerende en sputumbiomarkers bij vroege diagnose van longkanker Identificatie van op bloed gebaseerde biomarkers is een belangrijke prioriteit van onderzoek naar longgezondheidscontroles. Het integreren van biomarkergegevens samen met de grootte en/of het volume van knobbeltjes met andere radiologische indices kan een verbeterde risicostratificatie van surveillance mogelijk maken, waarbij degenen met een hoog risico op longkanker worden geïdentificeerd en frequenter moeten worden opgevolgd, versus degenen met een laag risico en minder follow-up.

   De huidige technologie erkent het potentieel om tumorspecifieke eiwitten, metabolieten of celvrij DNA te detecteren, voorbeelden van biologisch materiaal in het circulerende bloed van patiënten met longkanker. Bestaande benaderingen die worden onderzocht, omvatten genomics, epigenomics, microbiomics, genmethylering en metabolomics. Sommige groepen hebben ook gekeken naar circulerende tumorcellen en immuunresponsen om patiënten met een hoger risico op kanker te identificeren. Er is ook een groeiende belangstelling voor het gebruik van andere lichaamsvloeistoffen, zoals sputum, voor dit doel. Deze zijn tot dusverre niet gereed voor klinische studies, maar bij andere tumortypen, zoals bij darmkanker-equivalente tests, zoals de nationaal in opdracht gemaakte ontlastingsbiomarker ('FIT-test), verbeteren de diagnostische opbrengst van darmkankerscreening om middelen kosteneffectiever te stratificeren.

   Bestaande benaderingen in onderzoek naar longkankerscreening suggereren dat er meer werk nodig zal zijn om circulerend DNA te identificeren van de kleinste laesies waar de gevoeligheid tussen studies zeer variabel blijft (10-100%), afhankelijk van de geselecteerde techniek en het stadium van de ziekte. Er is een blijvende behoefte om de rol van deze benaderingen bij populaties met vroege diagnose van longkanker te onderzoeken, waarvoor waarschijnlijk een multimodale benadering van verschillende technologieën nodig zal zijn, bijvoorbeeld het combineren van biomarkers voor genomics-beeldvorming met radiomics. Eerder is aangetoond dat de sputumgevoeligheid in een aantal situaties meer dan 50% bedraagt

2. Achtergrond CT-screening van longkanker biedt de mogelijkheid om longkanker in een vroeg stadium te diagnosticeren, wat gepaard gaat met een betere prognose - onbepaalde resultaten vertragen de diagnose terwijl intervalbeeldvorming wordt gewacht om het risico op kanker te beoordelen. Deze studie zal de onderzoekers in staat stellen om het potentieel van op bloed gebaseerde biomarkers te onderzoeken om CT-screening voor longkanker te vergroten.

Slechte acceptatie door de patiënt en logistieke problemen worden gezien als de belangrijkste uitdagingen voor CT-screening die de klinische bruikbaarheid van een biomarker voor bloed/sputum kunnen uitsluiten. Vervolgens kan worden onderzocht of dergelijke biomarkers kunnen bijdragen aan klinische besluitvorming.

Technologieën voor het kiezen van laboratoriumbiomarkers voor risicostratificatie evolueren snel. Momenteel is er belangstelling voor genomica en circulerende tumorcellen, maar naarmate het potentieel voor epigenomica, metabolomica, proteomica en exosoomanalyse evolueert, hopen de onderzoekers een geschikte biobank te hebben voorbereid waarmee kan worden gebruikt om de nieuwste van deze benaderingen van het doel uit te dagen. van gelaagdheid. Dit kan worden afgeleid van op kiembaan of tumor gebaseerde risicomarkers of worden afgeleid van de interactie tussen de tumorcellen, de gastheer en de immuunrespons.

3. Hypothese

1. Bloed- en sputummonsters kunnen worden verzameld bij patiënten die longgezondheidscontroles bijwonen als onderdeel van de Lung Health Check-pilot in West-Londen bij vaste en mobiele scanners en veilig worden getransporteerd voor verwerking en opslag ter voorbereiding op de ontwikkeling van biomarkers.

2. De biomarkers zullen helpen om cohorten van te identificeren

   1. Hoogrisicopatiënten bij wie CT-surveillance sneller/frequenter moet worden uitgevoerd en diagnostische procedures eerder moeten worden uitgevoerd.
   2. Patiënten met een laag risico die mogelijk een verminderde bewakingsintensiteit nodig hebben.

7. Methodologie Deze studie is ontworpen om sputum- en bloedmonsters te verzamelen voor laboratoriumontwikkeling van een biomarker die de stratificatie en personalisatie van CT-screeningsonderzoeksintervallen zal begeleiden. De onderzoekers zoeken toegang tot basale, link-geanonimiseerde klinische en beeldvormingsgegevens die kunnen worden geïntegreerd met gegevens die zijn verkregen uit de sputum-/bloedbiomarkers - dit zal worden gekoppeld door het studie-ID-nummer.

Deze gegevens zullen naar verwachting de klinische besluitvorming niet beïnvloeden. Er zijn geen routinematige klinische regelingen om rekening te houden met onderzoeksresultaten. Als er een resultaat wordt vastgesteld waarover men zich zorgen maakt en dat van belang kan zijn voor de zorg van de patiënt, zal de hoofdonderzoeker advies inwinnen bij het klinische team van de patiënt. Dit wordt besproken in het patiënteninformatieblad en het toestemmingsformulier.

Dit is een gezamenlijk onderzoeksproject van RM Partners, Royal Brompton & Harefield Hospitals NHS Foundation Trust, Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust en Imperial College London.