Badanie biomarkerów „Kontrola stanu płuc”.

1. Tło 1.1 Rak płuc i badania przesiewowe tomografii komputerowej Każdego roku w Wielkiej Brytanii diagnozuje się ponad 46 000 przypadków raka płuc, co czyni go trzecim najczęściej występującym rodzajem raka. Rak płuc jest największą przyczyną śmiertelności z powodu raka w Wielkiej Brytanii i na świecie ze względu na późne rozpoznanie w większości przypadków. Roczne przeżycie w przypadku raka płuc waha się od 83% w stadium I do 17% w stadium IV choroby (dane CRUK).

   Zmniejszenie śmiertelności z powodu raka płuc (20-26%) można osiągnąć dzięki kontrolom zdrowia płuc – które wykorzystują skany CT (LDCT) „niskiej dawki” populacji wysokiego ryzyka (np. nałogowych palaczy), poprzez zwiększenie odsetka przypadków zdiagnozowanych na wcześniejszym etapie, gdy możliwości leczenia są lepsze (National Lung Cancer Screening Trial i badania NELSON). Szereg prób pilotażowych w Wielkiej Brytanii doprowadziło do zobowiązania NHS England do wdrożenia krajowego pilotażu o wartości 70 milionów funtów. RM Partners rozpoczął rekrutację do jednego z wcześniejszych projektów pilotażowych w dwóch klinicznych grupach zlecających (CCG) w zachodnim Londynie w 2018 r., zapraszając około 1000 pacjentów na badanie LDCT na skanerze stacjonarnym i mobilnym (na parkingu supermarketu). Ten program pilotażowy zostanie przedłużony w latach 2019-2020 o kolejnych 1000-2000 pacjentów – obejmie to zarówno nowych pacjentów, jak i innych, którzy będą mieli 24-miesięczny „skan incydentu” w celu ponownego zbadania pod kątem każdego nowego raka po wcześniejszym normalnym skanie wyjściowym) . Badanie to przetestuje absorpcję i wykonalność testowania biomarkerów oraz potencjalne możliwości naukowe z otrzymanych próbek.

   1.2 Obecne ograniczenia kontroli stanu płuc A) Wybór pacjentów: Dwa kalkulatory ryzyka raka płuc, zmodyfikowany Liverpool Lung Project (LLPv2) oraz badanie przesiewowe raka prostaty, płuc, jelita grubego i jajnika (PLCO) to wieloczynnikowe modele przewidywania ryzyka, które zostały służy do selekcji pacjentów do badań przesiewowych. Oba modele zostały wykorzystane do wsparcia identyfikacji osób wysokiego ryzyka podczas pilotażowej kontroli stanu zdrowia płuc w celu określenia ryzyka raka płuc i stratyfikacji pod kątem badań przesiewowych LDCT. Ulepszony dobór pacjentów został uznany za priorytet w celu poprawy czułości i swoistości kontroli stanu płuc.

   B) Niejednoznaczne wyniki: Ponadto leczenie nieokreślonych „guzków”, które mogą być albo małymi, prawdopodobnie wczesnymi nowotworami, albo łagodnymi bliznami, wymaga opóźnienia, np. 3 lub 12-miesięczne skany monitorujące w celu stratyfikacji bardziej inwazyjnych procedur, takich jak biopsja płuca, w celu potwierdzenia diagnozy. Biomarkery krwi zdolne do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka płuc lub zachorowania na raka płuc byłyby cennymi dodatkami do protokołów nadzoru i monitorowania inwazyjnego. Guzki są widoczne w około 10% skanów.

   Istniejące wyniki kliniczne (np. Brocka) można poprawić (patrz wytyczne British Thoracic Society) i pozostaje znaczna niepewność kliniczna co do najlepszego postępowania u pacjentów z nieokreślonymi guzkami.

   1.3 Biomarkery krążeniowe i plwociny we wczesnej diagnostyce raka płuc Identyfikacja biomarkerów krwi jest ważnym priorytetem badań sprawdzających stan zdrowia płuc. Integracja danych biomarkerów wraz z rozmiarem i/lub objętością guzka z innymi wskaźnikami radiologicznymi może umożliwić lepszą stratyfikację ryzyka w nadzorze, identyfikując osoby z wysokim ryzykiem raka płuc i wymagające częstszych obserwacji, w porównaniu z tymi z grupy niskiego ryzyka i wymagającymi mniejszej liczby obserwacji.

   Obecna technologia umożliwia wykrywanie specyficznych dla nowotworu białek, metabolitów lub wolnego od komórek DNA, które są przykładami materiału biologicznego we krwi krążącej pacjentów z rakiem płuc. Istniejące podejścia będące przedmiotem badań obejmują genomikę, epigenomikę, mikrobiomikę, metylację genów i metabolomikę. Niektóre grupy przyjrzały się również krążącym komórkom nowotworowym i odpowiedziom immunologicznym, aby zidentyfikować pacjentów z wyższym ryzykiem zachorowania na raka. Rośnie również zainteresowanie wykorzystaniem do tego celu innych płynów ustrojowych, takich jak plwocina. Jak dotąd nie osiągnęły one gotowości do badań klinicznych, ale w innych typach nowotworów, takich jak testy równoważne rakowi jelita grubego, takie jak zlecony na szczeblu krajowym biomarker kału („test FIT”), poprawiają wydajność diagnostyczną badań przesiewowych raka jelita grubego w celu bardziej efektywnego stratyfikacji zasobów.

   Istniejące podejścia do badań przesiewowych w kierunku raka płuc sugerują, że potrzebne będą dalsze prace w celu identyfikacji krążącego DNA z najmniejszych zmian, gdzie czułość pozostaje bardzo zmienna między badaniami (10-100%), w zależności od wybranej techniki i stadium choroby. Istnieje ciągła potrzeba zbadania roli tych podejść w populacjach wczesnego diagnozowania raka płuc, co prawdopodobnie będzie wymagało wielomodalnego podejścia kilku technologii, na przykład połączenia biomarkerów obrazowania genomicznego z radiomiką. Wykazano wcześniej, że czułość plwociny przekraczała 50% w wielu ustawieniach

2. Uzasadnienie Badanie przesiewowe raka płuca za pomocą tomografii komputerowej daje możliwość rozpoznania raka płuca we wczesnym stadium zaawansowania, co wiąże się z lepszym rokowaniem – niejednoznaczne wyniki opóźniają rozpoznanie, podczas gdy oczekiwane jest wykonanie badań obrazowych w celu oceny ryzyka raka. To badanie pozwoli badaczom zbadać potencjał biomarkerów na bazie krwi w celu zwiększenia badań przesiewowych CT w kierunku raka płuc.

Słaba absorpcja pacjentów i problemy logistyczne są postrzegane jako kluczowe wyzwania dla badań przesiewowych CT, które mogą wykluczać użyteczność kliniczną biomarkera krwi/plwociny. Następnie można by zbadać, czy takie biomarkery mogą przyczynić się do podejmowania decyzji klinicznych.

Technologie wyboru biomarkerów laboratoryjnych do stratyfikacji ryzyka szybko ewoluują. Obecnie istnieje zainteresowanie genomiką i krążącymi komórkami nowotworowymi, ale ponieważ potencjał epigenomiki, metabolomiki, proteomiki i analizy egzosomów ewoluuje, badacze mają nadzieję, że przygotowali odpowiedni biobank, za pomocą którego można będzie wykorzystać najnowsze z tych podejść do celu stratyfikacji. Może to wynikać z markerów ryzyka linii zarodkowej lub nowotworu lub z interakcji między komórkami nowotworowymi, gospodarzem i odpowiedzią immunologiczną.

3. Hipoteza

1. Próbki krwi i plwociny mogą być pobierane od pacjentów uczestniczących w kontrolach stanu płuc w ramach programu pilotażowego Lung Health Check w zachodnim Londynie przy użyciu stacjonarnych i przenośnych skanerów i bezpiecznie transportowane do przetwarzania i przechowywania w ramach przygotowań do opracowania biomarkerów.

2. Biomarkery pomogą zidentyfikować kohorty

   1. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka, u których nadzór TK powinien być prowadzony łatwiej/częściej, a procedury diagnostyczne wykonywane wcześniej.
   2. Pacjenci niskiego ryzyka, którzy mogą potrzebować zmniejszonej intensywności nadzoru.

7. Metodologia Badanie to ma na celu zebranie próbek plwociny i krwi w celu opracowania laboratoryjnego biomarkera, który poprowadzi stratyfikację i personalizację interwału badań przesiewowych TK. Badacze poszukują dostępu do podstawowych, zanonimizowanych linkami danych klinicznych i obrazowych, które można zintegrować z danymi uzyskanymi z biomarkerów plwociny/krwi – będzie to połączone numerem identyfikacyjnym badania.

Nie oczekuje się, aby dane te miały wpływ na podejmowanie decyzji klinicznych. Nie istnieją żadne rutynowe rozwiązania kliniczne uwzględniające wyniki badań. Jeśli zostanie zidentyfikowany wynik budzący obawy, który może mieć znaczenie dla opieki nad pacjentem, główny badacz zwróci się o poradę do zespołu klinicznego pacjenta. Jest to omówione w karcie informacyjnej pacjenta i formularzu zgody.

Jest to wspólny projekt badawczy RM Partners, Royal Brompton & Harefield Hospitals NHS Foundation Trust, Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust i Imperial College London.