Studie biomarkerů 'Lung Health Check'

1. Pozadí 1.1 Rakovina plic a CT screening Ve Spojeném království je každoročně diagnostikováno více než 46 000 případů rakoviny plic, což z ní činí 3. nejčastější typ rakoviny. Rakovina plic je největší příčinou úmrtnosti na rakovinu ve Spojeném království a na celém světě kvůli pozdnímu výskytu ve většině případů. Jednoroční přežití u rakoviny plic se pohybuje od 83 % ve stadiu I do 17 % ve stadiu IV onemocnění (údaje CRUK).

   Snížené úmrtnosti na rakovinu plic (20–26 %) lze dosáhnout pomocí Lung Health Checks – které využívají „nízkodávkové“ CT (LDCT) skenování vysoce rizikových populací (např. silní kuřáci), zvýšením podílu případů diagnostikovaných v časnější fázi, kdy jsou možnosti léčby lepší (National Lung Cancer Screening Trial a studie NELSON). Řada pilotních testů ve Spojeném království vedla k závazku NHS England zavést národního pilota za 70 milionů liber. Společnost RM Partners zahájila v roce 2018 nábor do jednoho z dřívějších pilotů ve dvou skupinách pro klinické uvádění do provozu (CCG) v západním Londýně a pozvala přibližně 1 000 pacientů na skenování LDCT na pevném a mobilním skeneru (se sídlem na parkovišti supermarketu). Tento pilotní projekt bude v letech 2019–2020 rozšířen o dalších 1 000–2 000 pacientů – to bude zahrnovat jak nové pacienty, tak další pacienty, kteří budou mít 24měsíční „skenování incidentů“ za účelem opětovného vyšetření jakékoli nové rakoviny po předchozím normálním základním skenování) . Tato studie otestuje přijetí a proveditelnost testování biomarkerů a potenciální vědecké příležitosti z obdržených vzorků.

   1.2 Současná omezení kontrol stavu plic A) Výběr pacientů: Dva kalkulátory rizika rakoviny plic, modifikovaný Liverpool Lung Project (LLPv2) a Screening Trial rakoviny prostaty, plic, kolorektálního karcinomu a rakoviny vaječníků (PLCO), jsou oba modely předpovědi rizika s více proměnnými, které byly slouží k výběru pacientů pro screening. Oba modely byly použity k podpoře identifikace vysoce rizikových jedinců během pilotního projektu Lung Health Check ke stanovení rizika rakoviny plic a stratifikaci pro LDCT screeningy. Zlepšený výběr pacientů byl identifikován jako priorita pro zlepšení citlivosti a specifičnosti kontrol stavu plic.

   B) Neurčité nálezy: Kromě toho léčba neurčitých „uzlů“, které mohou být buď malé, případně časné rakoviny, nebo benigní jizvy, vyžaduje oddálení, např. 3 nebo 12měsíční kontrolní skeny pro stratifikaci invazivnějších postupů, jako je plicní biopsie, k potvrzení diagnózy. Krevní biomarkery schopné identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem rozvoje nebo přechovávání rakoviny plic by byly cennými doplňky k protokolům pro sledování a invazivní monitorování. Uzliny jsou patrné přibližně u 10 % skenů.

   Stávající klinické skóre (např. Brockovo skóre) by mohlo být zlepšeno (viz doporučení British Thoracic Society) a přetrvává značná klinická nejistota ohledně nejlepší léčby u pacientů s neurčitými uzly.

   1.3 Biomarkery krevního oběhu a sputa při včasné diagnóze rakoviny plic Identifikace biomarkerů na bázi krve je důležitou prioritou výzkumu kontroly stavu plic. Integrace údajů o biomarkerech spolu s velikostí a/nebo objemem uzliny s dalšími radiologickými ukazateli může umožnit lepší stratifikaci rizika sledování, identifikaci osob s vysokým rizikem rakoviny plic a vyžadujících častější sledování oproti těm s nízkým rizikem a vyžadujících méně sledování.

   Současná technologie uznává potenciál detekovat nádorově specifické proteiny, metabolity nebo bezbuněčná DNA jsou příklady biologického materiálu v cirkulující krvi pacientů s rakovinou plic. Stávající přístupy, které jsou předmětem zkoumání, zahrnují genomiku, epigenomiku, mikrobiomiku, methylaci genů a metabolomiku. Některé skupiny také zkoumaly cirkulující nádorové buňky a imunitní reakce, aby identifikovaly pacienty s vyšším rizikem rakoviny. Roste také zájem o použití jiných tělesných tekutin, jako je sputum, pro tento účel. Tyto dosud nebyly připraveny pro klinické studie, ale u jiných typů nádorů, jako jsou testy ekvivalentní rakoviny tlustého střeva, jako je celostátně zadaný biomarker stolice („test FIT“), zlepšují diagnostickou výtěžnost screeningu rakoviny tlustého střeva, aby bylo možné stratifikovat zdroje nákladově efektivněji.

   Stávající přístupy ve výzkumu screeningu rakoviny plic naznačují, že bude zapotřebí další práce k identifikaci cirkulující DNA z nejmenších lézí, kde citlivost zůstává mezi studiemi vysoce variabilní (10–100 %) v závislosti na zvolené technice a stádiu onemocnění. Stále existuje potřeba zkoumat roli těchto přístupů v populacích s časnou diagnózou rakoviny plic, což bude pravděpodobně vyžadovat multimodální přístup několika technologií, například kombinování biomarkerů genomického zobrazování s radiomikou. Dříve bylo prokázáno, že citlivost sputa přesahuje 50 % v řadě nastavení

2. Odůvodnění CT screening rakoviny plic nabízí příležitost diagnostikovat rané stadium rakoviny plic, což je spojeno s lepší prognózou – neurčité výsledky zpožďují diagnózu, zatímco se čeká na intervalové zobrazování pro posouzení rizika rakoviny. Tato studie umožní výzkumníkům prozkoumat potenciál krevních biomarkerů pro rozšíření CT screeningu rakoviny plic.

Špatné přijímání pacientů a logistické problémy jsou považovány za klíčové výzvy CT screeningu, které mohou bránit klinické užitečnosti biomarkeru krve/sputa. Poté by bylo možné prozkoumat posouzení, zda takové biomarkery mohou přispět ke klinickému rozhodování.

Technologie pro výběr laboratorních biomarkerů pro stratifikaci rizika se rychle vyvíjejí. V současné době existuje zájem o genomiku a cirkulující nádorové buňky, ale jak se vyvíjí potenciál pro epigenomiku, metabolomiku, proteomiku a analýzu exosomů, vědci doufají, že připravili vhodnou biobanku, kterou lze použít k napadení nejnovějších z těchto přístupů k dosažení cíle. stratifikace. To může být odvozeno ze zárodečných nebo nádorových markerů rizika nebo může být odvozeno z interakce mezi nádorovými buňkami, hostitelem a imunitní reakcí.

3. Hypotéza

1. Vzorky krve a sputa lze odebírat pacientům, kteří se účastní kontroly stavu plic v rámci pilotního projektu Lung Health Check v západním Londýně, na pevných a mobilních skenerech a bezpečně je přepravovat ke zpracování a skladování v rámci přípravy na vývoj biomarkerů.

2. Biomarkery pomohou identifikovat kohorty

   1. Pacienti s vysokým rizikem, u kterých by CT sledování mělo být prováděno snadněji/častěji a diagnostické postupy by měly být prováděny dříve.
   2. Pacienti s nízkým rizikem, kteří mohou potřebovat sníženou intenzitu sledování.

7. Metodologie Tato studie je navržena pro odběr vzorků sputa a krve pro laboratorní vývoj biomarkeru, který bude řídit stratifikaci a personalizaci intervalu CT screeningové studie. Vyšetřovatelé usilují o přístup k základním, linkově anonymizovaným klinickým a zobrazovacím datům, která mohou být integrována s daty získanými z biomarkerů sputa/krve – to bude spojeno s ID studie.

Neočekává se, že by tyto údaje ovlivnily klinické rozhodování. Neexistují žádná rutinní klinická opatření, která by zohledňovala výsledky výzkumu. Pokud je identifikován výsledek, u kterého existuje obava a který by mohl být významný pro péči o pacienta, hlavní zkoušející požádá o radu klinický tým pacienta. Toto je popsáno v informačním listu pro pacienta a ve formuláři souhlasu.

Jedná se o společný výzkumný projekt mezi RM Partners, Royal Brompton & Harefield Hospitals NHS Foundation Trust, Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust a Imperial College London.