Estudio de biomarcadores 'Lung Health Check'

1. Antecedentes 1.1 Cáncer de pulmón y detección por TC Cada año se diagnostican más de 46 000 casos de cáncer de pulmón en el Reino Unido, lo que lo convierte en el tercer tipo de cáncer más común. El cáncer de pulmón es la mayor causa de mortalidad por cáncer en el Reino Unido y en todo el mundo debido a la presentación tardía en la mayoría de los casos. La supervivencia al año para el cáncer de pulmón oscila entre el 83 % en el estadio I y el 17 % en el estadio IV (datos CRUK).

   Se puede lograr una reducción de la mortalidad por cáncer de pulmón (20-26 %) mediante Lung Health Checks, que utilizan tomografías computarizadas de 'dosis baja' (LDCT) de poblaciones de alto riesgo (p. grandes fumadores), al aumentar la proporción de casos diagnosticados en una etapa más temprana cuando las opciones de tratamiento son mejores (National Lung Cancer Screening Trial y estudios NELSON). Una serie de pruebas piloto en el Reino Unido han llevado a que NHS England se comprometa a implementar una prueba piloto nacional de 70 millones de libras esterlinas. RM Partners comenzó el reclutamiento para uno de los pilotos anteriores en dos grupos de comisionamiento clínico (CCG) en el oeste de Londres en 2018, invitando a aproximadamente 1000 pacientes para una exploración LDCT en un escáner fijo y móvil (ubicado en el estacionamiento de un supermercado). Este piloto se extenderá en 2019-2020 con otros 1000-2000 pacientes; esto incluirá tanto a pacientes nuevos como a otros que tendrán una "exploración de incidentes" de 24 meses para volver a examinar cualquier cáncer nuevo después de una exploración inicial normal anterior) . Este estudio probará la aceptación y la viabilidad de las pruebas de biomarcadores y las posibles oportunidades científicas de las muestras recibidas.

   1.2 Limitaciones actuales de los controles de salud pulmonar A) Selección de pacientes: Dos calculadoras de riesgo de cáncer de pulmón, el Liverpool Lung Project modificado (LLPv2) y el Prostate, Lung, Colorrectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) son modelos de predicción de riesgo multivariable que han sido Se utiliza para seleccionar pacientes para el cribado. Ambos modelos se han utilizado para respaldar la identificación de personas de alto riesgo durante el piloto Lung Health Check para determinar el riesgo de cáncer de pulmón y estratificar para las pruebas de detección de LDCT. La selección mejorada de pacientes se ha identificado como una prioridad para mejorar la sensibilidad y especificidad de los controles de salud pulmonar.

   B) Hallazgos indeterminados: Además, el manejo de los 'nódulos' indeterminados que pueden ser cánceres pequeños, posiblemente tempranos, o cicatrización benigna requiere retraso, p. Exploraciones de vigilancia a los 3 o 12 meses para estratificar procedimientos más invasivos como la biopsia de pulmón para confirmar el diagnóstico. Los biomarcadores sanguíneos capaces de identificar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar o albergar cáncer de pulmón serían complementos valiosos para los protocolos de vigilancia y monitoreo invasivo. Los nódulos se ven en aproximadamente el 10% de las exploraciones.

   Puntuaciones clínicas existentes (p. Brock) podría mejorarse (consulte las pautas de la Sociedad Torácica Británica) y aún existe una incertidumbre clínica significativa sobre el mejor manejo en pacientes con nódulos indeterminados.

   1.3 Biomarcadores circulantes y de esputo en el diagnóstico precoz del cáncer de pulmón La identificación de biomarcadores en sangre es una prioridad importante de la investigación sobre el control de la salud pulmonar. La integración de datos de biomarcadores junto con el tamaño y/o el volumen de los nódulos con otros índices radiológicos puede permitir una mejor estratificación del riesgo de la vigilancia, identificando a aquellos con alto riesgo de cáncer de pulmón y que requieren un seguimiento más frecuente, frente a aquellos con bajo riesgo y que requieren menos seguimiento.

   La tecnología actual reconoce el potencial para detectar proteínas, metabolitos o ADN libre de células específicos de tumores como ejemplos de material biológico en la sangre circulante de pacientes con cáncer de pulmón. Los enfoques existentes bajo investigación incluyen genómica, epigenómica, microbiómica, metilación de genes y metabolómica. Algunos grupos también han analizado las células tumorales circulantes y las respuestas inmunitarias para identificar a los pacientes con mayor riesgo de cáncer. También hay un interés creciente en el uso de otros fluidos corporales, como el esputo, para este fin. Estos no han alcanzado la preparación para estudios clínicos hasta el momento, pero en otros tipos de tumores, como en el cáncer de intestino, las pruebas equivalentes, como el biomarcador de heces encargado a nivel nacional ('prueba FIT), mejoran el rendimiento diagnóstico de la detección del cáncer de intestino para estratificar los recursos de manera más rentable.

   Los enfoques existentes en la investigación de detección del cáncer de pulmón sugieren que se necesitará más trabajo para identificar el ADN circulante de las lesiones más pequeñas donde la sensibilidad sigue siendo muy variable entre los estudios (10-100%) dependiendo de la técnica seleccionada y la etapa de la enfermedad. Existe una necesidad continua de explorar el papel de estos enfoques en las poblaciones de diagnóstico temprano de cáncer de pulmón, lo que probablemente requerirá un enfoque multimodal de varias tecnologías, por ejemplo, la combinación de biomarcadores de imágenes genómicas con radiómica. Se ha demostrado previamente que la sensibilidad del esputo supera el 50 % en varios entornos.

2. Justificación La exploración por TC del cáncer de pulmón ofrece la oportunidad de diagnosticar cánceres de pulmón en etapa temprana, lo que se asocia con un mejor pronóstico: los resultados indeterminados retrasan el diagnóstico, mientras que se esperan imágenes de intervalo para evaluar el riesgo de cáncer. Este estudio permitirá a los investigadores examinar el potencial de los biomarcadores en sangre para aumentar la detección del cáncer de pulmón mediante TC.

La escasa captación de pacientes y los problemas logísticos se perciben como desafíos clave para la detección por TC que pueden impedir la utilidad clínica de un biomarcador de sangre/esputo. Entonces podría explorarse la posibilidad de evaluar si tales biomarcadores pueden contribuir a la toma de decisiones clínicas.

Las tecnologías para elegir biomarcadores de laboratorio para la estratificación del riesgo están evolucionando rápidamente. Actualmente hay interés en la genómica y las células tumorales circulantes, pero a medida que evoluciona el potencial de la epigenómica, la metabolómica, la proteómica y el análisis de exosomas, los investigadores esperan haber preparado un biobanco adecuado con el que se pueda utilizar para desafiar el último de estos enfoques con el objetivo. de estratificación. Esto puede derivarse de marcadores de riesgo de línea germinal o basados ​​en tumores o derivarse de la interacción entre las células tumorales, el huésped y la respuesta inmunitaria.

3. Hipótesis

1. Las muestras de sangre y esputo se pueden recolectar en pacientes que asisten a controles de salud pulmonar como parte del programa piloto Lung Health Check en el oeste de Londres en escáneres fijos y móviles y se pueden transportar de manera segura para su procesamiento y almacenamiento en preparación para el desarrollo de biomarcadores.

2. Los biomarcadores ayudarán a identificar cohortes de

   1. Pacientes de alto riesgo en los que la vigilancia por TC debe realizarse más fácilmente/frecuentemente y los procedimientos de diagnóstico deben realizarse antes.
   2. Pacientes de bajo riesgo que podrían necesitar una intensidad de vigilancia reducida.

7. Metodología Este estudio está diseñado para recolectar muestras de esputo y sangre para el desarrollo de laboratorio de un biomarcador que guiará la estratificación y la personalización del intervalo del estudio de detección por TC. Los investigadores buscan acceso a datos clínicos y de imágenes básicos anonimizados por enlace que pueden integrarse con los datos obtenidos de los biomarcadores de esputo/sangre; esto estará vinculado por el número de identificación del estudio.

No se espera que estos datos influyan en la toma de decisiones clínicas. No existen arreglos clínicos de rutina para dar cuenta de los resultados de la investigación. Si se identifica un resultado por el que existe preocupación, que podría ser importante para la atención del paciente, el investigador principal buscará el consejo del equipo clínico del paciente. Esto se discute en la hoja de información del paciente y en el formulario de consentimiento.

Este es un proyecto de investigación colaborativo entre RM Partners, Royal Brompton & Harefield Hospitals NHS Foundation Trust, Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust e Imperial College London.